婺源肝病男孩的故事

　　小李今年16岁，长得白净秀气，来自中国最美的乡村--婺源。小李的妈妈是“小三阳”，他从小就知道自己是“大三阳”病毒携带者，但是身体一直很好，连感冒也极少。2010年的三月份小李感到特别的疲倦，饭量也越来越少，而且拉尿越来越黄。来到医院检查的结果是：总胆红素155umol/L(参考范围0--20.5），谷丙转氨酶864U/L（参考范围0--40），谷草转氨酶455U/L（参考范围0--45），大三阳，HBVDNA定量2.54E+07拷贝/毫升。虽然小李的父母亲只是工薪阶层，但是为了宝贝儿子能够获得最好的治疗，小李父母通过熟人来到上海市某著名三甲综合医院治疗。在该院消化内科住院一个月后，小李的病情明显好转。出院前，小李的主治医师告诉他的父母亲，小李的肝功能基本恢复正常了，HBVDNA定量已经下降到7.65E+03拷贝/毫升，只是甲胎蛋白特别高，达到1200ng/ml（参考范围0--7），考虑到小李当时只有14岁，建议暂时不要服用核苷(酸)类药物，以免用药容易停药难。

　　小李父母带着小李回到了老家--婺源，经过2个月的休息，小李又可以开开心心上学了。出院3个月后的检查结果让小李一家特别高兴：小李的肝功能检查正常了，HBVDNA定量低于检测下限，大三阳转成了小三阳。2011年三月份，小李随父母到上海做全面检查，结果显示肝功能正常，HBVDNA定量为2.64E+03拷贝/毫升，甲胎蛋白仍然比较高，达到150ng/ml（参考范围0--7），原来的“小三阳”变成“了“小二阳”。彩超检查的结果显示肝硬化，这一结果犹如晴天霹雳，小李父母当时都懵了。磁共振复查的结果仍然是肝硬化，这样的结果让小李一家感到绝望，小李才15岁啊！以后的出路在哪里？

　　上海的医师建议小李服用安络化纤丸和水林佳，小李一家拎着药心情沉重地踏上了返乡的火车。在随后的日子里，小李吃了数不清的抗肝纤维化的中药。苦涩的中药伴随着苦涩的心情，生活还要继续......虽然未来不可预知，坚强的小李仍然每天认真学习。2012年七月小李随父母又到上海做检查，结果显示肝功能基本正常，HBVDNA定量比去年上升了几千倍，达到了1.64E+06拷贝/毫升，“小二阳”又变成了“大三阳”，甲胎蛋白明显下降，为25ng/ml（参考范围0--7），彩超显示仍然是肝硬化。上海医师考虑到小李现在肝功能正常，“大三阳”，虽然病毒量比较高，建议暂时不要抗病毒治疗，等转氨酶升高后再抗病毒治疗。

　　2012年八月份小李经人介绍到我院门诊找我治疗。我给小李重新做了检查，血常规显示血小板降低，尿常规显示尿蛋白1+，肝功能检查谷丙转氨酶44U/L（参考范围0--40），碱性磷酸酶186U/L（参考范围0--114），其余均正常。HBVDNA定量为8.32E+06IU/毫升，乙肝六项显示“大三阳”，HBeAg定量404 S/CO（雅培试剂），甲胎蛋白9.4ng/ml（参考范围0--7),彩超提示早期肝硬化，脾脏肿大。检查结果出来的当天，我就给小李使用了国产恩替卡韦（润众),并且建议他停用其他所有药物。我的理由是：肝病用药易简不易繁，过多的用药只会加重肝脏负担；一下子使用七八种药物，到底哪种药物有效，始终是一笔糊涂账。

　　小李一直是由上海某著名医院的消化内科医师治疗，他的治疗是否恰当呢？现在让我们一起来好好梳理一下他的治疗经过。小李2010年肝功能急剧异常，当时有三种可供选择的治疗方法：一、积极保肝抗炎治疗，暂时不使用抗病毒药物，期待小李出现自发的HBeAg血清转换；二、在合理使用保肝抗炎药物的基础上，等待小李肝炎恢复，在适当的时机启动干扰素治疗；三、及时使用强效的抗病毒药物如恩替卡韦，同时联合适当的保肝抗炎药物。我个人认为，小李的当时的总胆红素155umol/L(参考范围0--20.5），谷丙转氨酶864U/L（参考范围0--40），谷草转氨酶455U/L（参考范围0--45），已经有向重型肝炎发展的趋势，应该及时使用恩替卡韦治疗以最大限度阻断疾病的发展。一旦发展成重型肝炎，有很高的死亡率，是较长期服用安全的抗病毒药物好呢？还是陷自己于危险之中好呢？我认为这是小李第一次耽误抗病毒治疗。

　　2011年小李发现肝硬化，此时虽然肝功能正常，但是HBVDNA定量为2.64E+03拷贝/毫升，应该及早抗病毒治疗，以最大限度延缓疾病的进展。我国乙肝指南明确指出：对于代偿期乙肝肝硬化患者，无论ALT是否升高，HBeAg阳性者为HBVDNA定量不小于1.00E+04拷贝/毫升，HBeAg阴性者为HBVDNA定量不小于1.00E+03拷贝/毫升；对于HBVDNA可检测到但是没有达到上述水平者，如果有疾病活动或者进展的证据，且无其他原因可以解释，在知情同意的情况下，也可以开始抗病毒治疗。治疗的目的是延缓或者降低肝功能失代偿和肝癌的发生。小李显然是达到抗病毒指针的，但是主治医师只是给予安络化纤丸和水林佳，这是小李第二次耽误抗病毒治疗。

　　2012年小李的HBVDNA定量上升到8.32E+06IU/毫升，由“小二阳”转成了“大三阳”，当时的上海医生认为转氨酶基本正常，建议等转氨酶升高后再抗病毒治疗。这样的处理是否恰当呢？一般的'大三阳"患者我们要观察2-3个月，等待其转氨酶升高至80U/L以上，并且要排除相关干扰因素如饮酒、药物、脂肪肝、其他疾病所致的转氨酶升高，再考虑启动抗病毒治疗。小李是否也需要等到谷丙转氨酶达到80U/L以上再抗病毒治疗呢？小李是早期肝硬化，有脾功能亢进的倾向，现在HBVDNA定量上升到8.32E+06IU/毫升。小李一直在服用各种保肝抗炎的药物，其谷丙转氨酶44U/L并不能反映肝脏炎症的真实情况。小李由“大三阳”转成“小三阳”，又变成“小二阳”，现在又成了“大三阳”，小李早已打破了免疫耐受。一般以野毒株为主的“大三阳”患者，HBVDNA定量十的六次方相应的HBeAg定量应该在700 S/CO以上（雅培试剂），而小李的HBeAg定量只有404，说明其体内的乙肝病毒至少有一半是变异病毒株。综合以上的各种资料，小李应该及早抗病毒治疗。所以说，这是小李第三次耽误抗病毒治疗。

　　小李的甲胎蛋白的变化很有意思。2010至2012年，甲胎蛋白定量由1200ng/ml（参考范围0--7），降至150ng/ml，再逐渐降至25ng/ml，目前是9.4ng/ml，随着甲胎蛋白的降低，HBVDNA定量却不断升高，这是什么原因呢？小李正处于生长发育期，他的肝脏再生能力特别强。2010年在出现肝细胞大量坏死后，小李自身产生了大量的幼稚的肝细胞来补充，幼稚的肝细胞会分泌大量的甲胎蛋白，所以当时的甲胎蛋白定量高达1200ng/ml（参考范围0--7）。小李的甲胎蛋白一直不正常，说明其2011年的肝脏损伤很严重，这两年一直处于修复之中。关于小李HBVDNA定量不断升高的原因，引用骆抗先教授的一段相关文字解释，我认为是非常形象贴切的，骆教授写到：病情急性加剧时许多肝细胞破坏，病毒也同归于尽，一时降低。炎症减轻后，肝细胞大量新生，等于盖了许多空的新房子，病毒有了复制的空间，大多数患者的病毒水平又会逐渐增高。

　　随着病毒复制的增加，小李的免疫系统会去攻击感染了乙肝病毒的肝细胞，肝脏再次出现炎症坏死，肝纤维化进一步加重，疾病进展。既然已经耽误了三次抗病毒治疗，当然不能再次耽误了！在此，希望小李早日康复。小李后续的治疗情况，我也会继续告诉读者。让我们一起为小李祝福吧。

　　今天（9月22日）小李在妈妈陪同下来复诊，小李已经服用恩替卡韦治疗35天了，今天的检查显示：HBVDNA定量7.226E+04，服药35天病毒量下降100倍，效果明显。谷丙转氨酶75U/L,总胆汁酸13umol/L,碱性磷酸酶233U/L,(生理因素升高），心肌酶谱轻度升高（估计是服用恩替卡韦所致）。甲胎蛋白6.4，这是从2010年肝炎发病以来的第一次恢复正常。小李在停用保肝降酶药物后开始服用恩替卡韦治疗，谷丙转氨酶反而由44升至75，说明当时我的判断是正确。

　　今天是星期六（2012年11月24日），小李在爸爸和妈妈的陪同下来我院综合门诊部复查，小李已经服用国产恩替卡韦97天了，小李似乎长高了，脸色也更红润了，羞涩腼腆的性格一如从前，我和他爸爸妈妈交谈时，他总是站得远远的。今天的血常规显示白细胞4.0（参考值4--10），血小板98 （参考值100至300），白细胞正常低值 ，血小板偏低，应该还是反应脾脏功能亢进，但是比上次略有好转。肝功能检查结果如下：谷丙转氨酶96 ，谷草转氨酶56，白蛋白48.4克（比两个月前有明显的升高，应该是肝脏合成功能改善的好现象），谷氨酰转肽酶25，碱性磷酸酶257，总胆汁酸14.3   。小李已经抗病毒治疗97天，谷丙转氨酶由停药时的44逐渐升至75，今天是96。小李没有饮酒、脂肪肝、使用损伤肝脏的药物及其他感染等相关干扰因素，谷丙转氨酶逐渐上升既反映了肝脏的炎症变化，也可以间接反映机体免疫系统对乙肝病毒的清除能力。小李服用国产恩替卡韦35天时，病毒量下降100倍，现在已经服用97天了，随着抗病毒时间的延长，加上自身活跃的免疫清除能力，相信三天后（我院一般是周二和周五做HBVDNA定量）的病毒量还会明显降低。小李的碱性磷酸酶从今年八月份的186U/L到九月份的233U/L，到今天的257，逐渐升高的原因不是肝病在进展，而是由于肝脏合成功能改善，骨骼的生长发育更旺盛的缘故.，CK122，CK—MB15，甲胎蛋白5.36，又在降低，下次不需要再查甲胎蛋白了。HBeAg 234 S/CO(雅培试剂，小于1为阴性），小李8月23日的此项检查为404，9月22日为352，下降的趋势还是比较明显的。HBVDNA定量3.45E+03，服用国产恩替卡韦3个月，病毒量下降了一千倍，疗效还是很满意的。

　　今天是2013年2月4日，小李在妈妈的陪同下来复查。小李和我已经熟悉了，这次主动和我打招呼。小李已经服用国产恩替卡韦167天了，今天的肝功能检查显示总胆红素14.7 ，谷丙转氨酶40，谷草转氨酶28， 白蛋白 40.7 克， 谷氨酰转肽酶 25 ，碱性磷酸酶 133，总胆汁酸 8.6。他的谷丙转氨酶由服用恩替卡韦时的44 逐渐升高至75再到96，今天是40，已经恢复到参考值范围以内了。随着抗病毒治疗时间的延长，他体内的乙肝病毒复制得到最大限度的抑制，肝脏炎症逐渐静息，谷丙转氨酶以后还会下降，估计以后会降至30以下。更为可喜的是，小李这次的彩超检查显示脾脏肿大恢复了，脾脏厚度由服药前的4.3厘米缩小至现在的3.8厘米。小李除了每天睡前服用一片恩替卡韦，没有使用其他任何药物，他所取得的显著疗效，充分证实了抗病毒治疗是关键的主流共识！小李本次检查的HBVDNA定量结果是117  IU/毫升，他的病毒量由服药之初的十的六次方逐步下降为四次方，三次方，到如今的二次方，治疗的过程还是很顺利的。HBeAg定量由最初的404 S/CO 稳步下降为352,  234，此次为170，与病毒量同步下降。我建议小李坚持每天服用恩替卡韦，以后可以每半年复查一次了。

　　今天是2013年6月20日，小李在妈妈陪同下来门诊复查。小李黑了，瘦了，一问原因，才知道他昨天刚刚结束了中考。小李已经服用恩替卡韦301天了，今天的肝功能检查显示总胆红素20.6，谷丙转氨酶68，谷草转氨酶38， 白蛋白 42克， 谷氨酰转肽酶 21 ，碱性磷酸酶 173，总胆汁酸 11.9。小李的谷丙转氨酶轻微升高，碱性磷酸酶 和总胆汁酸也是轻微异常，考虑可能和中考时体力和脑力消耗过大有关系，肝病患者切忌劳累，这一点是千真万确!本次的甲胎蛋白定量是1.32 ng/ml( 参考值0-7），小李使用恩替卡韦之后甲胎蛋白一直呈下降趋势：9.4---6.4---5.36---1.32.HBeAg定量也是不断下降：抗病毒之初是404 S/CO ，稳步下降为352,  234，上次为170，今天是76 S/CO（小于1为阴性），HBVDNA定量仍然是十的二次方 。今天的彩超检查结果很正常，脾脏再也不会肿大了。考虑到小李有明显的肝纤维化倾向，我建议他在坚持长期抗病毒治疗的基础上，服用半年扶正化瘀胶囊。

　　今天是2013年10月7日，小李妈妈担心儿子读高中后学习压力大，怕小李的肝功能不正常，让小李来门诊复查肝功能。小李已经服用恩替卡韦408天了，今天的肝功能检查显示总胆红素18.5，谷丙转氨酶30，谷草转氨酶24， 白蛋白 39.4克， 谷氨酰转肽酶 18 ，碱性磷酸酶 164，总胆汁酸 9.6。肝功能检查完全正常，作为主治医师，我由衷地替小李感到高兴。HBeAg定量也在缓慢降低，本次检查是67  S/CO（小于1为阴性）.

　　今天是2014年1月20日，小李放寒假了，在妈妈的陪同下来复查，小李腼腆依旧，见到我只是裂嘴笑笑，很少主动说话。小李已经服用恩替卡韦治疗513天了，小李本次的检查结果如下：总胆红素 15.5 ，谷丙转氨酶 41，谷草转氨酶 26， 白蛋白 38克， 谷氨酰转肽酶 17 ，碱性磷酸酶 171（偏高），总胆汁酸 5.3。HBeAg定量是57.50 S/CO （三个月前是67 ）HBVDNA 定量 121  IU/毫升，这是最低的一次了，估计下一次检查HBVDNA就可以低于检测下限了。 尿素氮 3.35   肌酐 70  尿酸  360  血糖 5.11  B2 微球蛋白 1.8  尿常规 正常 ；血常规 WBC 4.3  淋巴比例 27.8  RBC 4.75  HGB 149  PLT 69（降低，参考值为100---300）甲胎蛋白 2.00 （参考值 0--7ng/ml) 。

　　2012年八月份小李在我们医院的彩超检查结果是早期肝硬化，脾脏肿大，如今经过513天恩替卡韦的治疗后HBVDNA接近检测下限，HBeAg定量也是不断下降：抗病毒之初是404 S/CO ，稳步下降为352,  234，170 ，  76 ， 67 ，57.50  S/CO ，可谓抗病毒治疗的疗效显著！今天（2014年1月20日）彩超检查结果也是令人高兴的：肝脏回声偏强，光点偏密，门静脉 1.2 厘米，脾脏厚度 3.8厘米，由于小李年轻，从彩超检查结果的前后对比来看，513天的恩替卡韦治疗已经明显逆转了他的早期肝硬化。本次彩超提示他的胆囊壁增厚，达到0.6厘米，我考虑小李有慢性胆囊炎，建议其服用消炎利胆的中药汤剂。

　　今天是2014年4月7日，小李在爸爸陪同下来做检查。小李又长高了，腼腆依旧，也许是上高一了，学习压力大，小李似乎瘦了一些。小李已经服用恩替卡韦589天了。彩超是我们医院董主任做的，我告诉董主任小李曾经患过重型肝炎，曾经诊断为肝硬化。董主任仔仔细细做完彩超后感慨地说：肝脏的彩超检查基本正常，门静脉 1.1厘米，脾脏厚度 3.7厘米，完全看不出有肝硬化的迹象。抗病毒治疗真是神奇！

　　更为可喜的是，经过近600天持续不断地抗病毒治疗，小李的HBVDNA定量第一次小于100了！小李服药之初的HBVDNA定量是十的六次方，35天后下降为四次方，三个月后为三次方，半年后降为二次方，病毒量下降为二次方后似乎被施了定身术，一直维持了420天，本次终于低于100了！！小李本次的HBeAg定量是57.17 S/CO ，肝功能检查中除了碱性磷酸酶略高外，(骨骼的生长发育所致），其余全部正常。作为主治医生，我由衷地替小李高兴，我希望他的HBVDNA能够持续低于检测下限，HBeAg定量持续下降。小李还年轻，只要坚持长期服用恩替卡韦，只要不耐药，他迟早会转成小三阳的，转成小三阳以后再巩固治疗5年以上，甚至巩固治疗十年以上，是可以考虑停药观察的，绝不会终身服药。退一步来说，即使终身服药，也比肝硬化一步步进展要好一万倍！

　　今天是2014年8月27日，小李服用恩替卡韦已经732天了，在妈妈的陪同下来复查。小李利用暑期时间到上海做了一次全面的检查，肝功能、肾功能、血常规、甲胎蛋白等检查完全正常，这次检查发现HBVDNA定量是十的三次方，上海专家认为可能是发生恩替卡韦耐药了，建议做一次耐药位点检查，结果还没有出来。小李服药是规律的，药品一直是在我们医院购买，小李没有饮酒，没有使用损伤免疫力的药物比如激素类，小李既往也没有使用过拉米夫定或者替比夫定等药物，而且使用恩替卡韦后病毒量一直在稳步下降，所以我认为小李发生恩替卡韦耐药的概率极低，最大的可能是检测误差或者病毒量的自然波动，再复查一次HBVDNA定量就是了。小李在我们医院做的HBVDNA定量结果出来了，是阴性的，HBVDNA定量小于100IU/ml,小李并没有发生耐药，上海的检测结果是错误的。我建议小李坚持服用国产恩替卡韦治疗，以后每半年复查一次肝功能、HBVDNA、E抗原和S抗原、AFP及彩超等。小李服药之初的病毒量是十的六次方，E抗原定量是404，坚持服用恩替卡韦以后已经有连续两次HBVDNA定量转阴了，而且E抗原定量逐步稳定下降，现在是57，所以我认为只要小李坚持规范服用恩替卡韦，以后不会出现耐药现象。

　　今天是2015年2月6日，小李服用恩替卡韦已经895天了，利用寒假期间来复查。肝脏的彩超检查基本正常，门静脉 1.1厘米，脾脏厚度 3.5厘米，完全看不出有肝硬化的迹象。肝功能检查很正常，唯独碱性磷酸酶偏高，这是小李在长个子造成的，是生理现象。HBVDNA已经连续三次低于检测下限了，本次的E抗原定量仍然在稳步下降，现在是38，半年前是57.小李的自我感觉很好，服用了895天的恩替卡韦，没有任何不良反应。恩替卡韦的广泛使用，的确是改变了慢性乙肝患者的命运！