老年人药物性肝损伤需重视

　　老年人药物不良反应（ADR）发生率高且程度严重，与 ADR 有关的死亡患者中，年龄 >60 岁者约占 50%。老年患者 ADR 受累器官以胃肠道最为常见，占 41.7%，其次是血液和肝胆系统，分别占 16.7% 和 12.5%。药物性肝损伤（DILI）为严重 ADR。老年人常因多种基础疾病（如冠状动脉性心脏病、高血压、糖尿病等）服用多种药物而增加 DILI 的发生风险。

　　Marcum 等报道年龄 >70 岁者平均每天服 3.7 种药物。日本学者报道，94.2% 老年人每天至少服用 1 种药物，73.3% 的老年人至少服用 4 种药物，如降压药、降脂药等。另外，老年人超适应证、超说明书及滥用非处方药物（如非甾体类抗炎药）等不合理用药现象较为普遍，也是导致老年人 DILI 高发的因素。

　　近年来，我国对保健品的宣传存在一些误区，滥用保健品导致中老年人 DILI 的报道逐渐增加。在急性肝损伤患者中，老年人 DILI 约占 36%-46%。

　　老年人肝脏代谢功能随年龄增加而减退，年龄 >70 岁健康志愿者细胞色素 P450 酶系统活性约降低 35%。研究发现，肝脏体积随着年龄增加而减小，女性尤其明显，而肝脏血流量岁肝脏体积减小也降低，导致肝脏生理功能减退。干细胞超微结构研究显示，老年人干细胞脂肪变性明显增加，线粒体减少，提示肝脏抗氧化应激能力减退。

　　另一方面，老年人干细胞还产生较多次级溶酶体和脂褐素，这些物质与细胞氧化应激损伤及细胞对衰老蛋白的清除减弱有关，使得干细胞更容易受到药物或其代谢产物的损害。肝细胞脂肪变产生的抵抗素与脂肪因子抑制 AMP 活化蛋白激酶的磷酸化，从而诱导胰岛素抵抗，是干细胞产生衰老相关β- 半乳糖苷酶，增加了老年人对药物的特异质反应。

　　随着年龄增加，免疫功能减退导致老年人自身免疫反应增强。以上因素均增加了药物及其代谢产物所致的老年人 DILI 风险。

　　张颖等纳入 14 篇文献的临床荟萃分析结果显示，老年机型 DILI 患者的临床表现主要为消化道症状（45.4%）、黄疸伴瘙痒（34.6%）、乏力（25.5%）；临床分型以干细胞型最为多见（57.4%）；致病药物主要包括抗生素（18.9%）、中草药（18.3%）、心血管系统药物（17.9%）和抗肿瘤药物（11.6%）；临床治愈和好转率为 89.4%。值得注意的是，无症状者占 35%。日本学者报道，老年人 DILI 以胆汁淤积性为主，占 46%。

　　临床应提高对老年人 DILI 的鉴别能力并尽早给予治疗。对于伴有代谢综合征或慢性肝病的老年患者，临床准确诊断 DILI 非常困难，容易漏针和误诊。目前 DILI 的诊断多采取排除其他原因的方法。寻找敏感性高特异性强且便于检测的 DILI 生化标志物仍是研究的热点和难点。

　　Bala 等研究发现，肝脏特异性 miRNA、miR-122、miR-155 可以很好的鉴别究竟与药物所致肝损伤，但应用与临床给还需要更多的证据支持。保肝药物能否预防老年人 DILI，目前尚缺乏询证医学证据。DILI 在临床治疗中不可完全避免，预防 DILI 的最佳策略就是建立 DILI 风险预测模型或排除风险因素，但迄今尚缺少建立 DILI 风险预测模型的成功经验。