严格选择中晚期肝癌肝移植标准

　　肝细胞癌（HCC）是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，全球每年新发肝癌约62.6万例，死亡59.8万例。我国属于肝癌高发地区，每年新发约34.4万例，占全球新发病例数的55%，为恶性肿瘤死亡原因的第二位。

　　由于肝癌起病隐匿，临床发现时常已是中晚期，且我国超过80%的肝癌患者合并有不同程度的肝炎肝硬化，因此，只有10%~20%的患者适合接受手术切除或局部消融治疗等潜在治愈性治疗。即使患者获得根治性手术切除，5年内肿瘤复发率仍超过70%，这是影响患者预后的主要因素。

　　理论上讲，肝脏移植是肝癌外科治疗的最佳手段，可彻底去除肿瘤肝内微转移隐患及具有恶变潜能的硬化肝脏，是唯一可能永久治愈肝癌的方法，同时也可改善肝硬化导致的门静脉高压等多种合并症。但是，以肝移植治疗肝癌仍然存在诸多具有争议的问题，如受者的选择标准、移植轮候期间的治疗、活体肝移植治疗肝癌、肿瘤复发的预测和防治等；此外，中晚期肝癌接受活体肝移植尤受到手术风险、并发症较多及术后长期生活质量等的影响，故在活体肝移植对中晚期肝癌的效益尚不明确的情况下，不主张盲目扩大活体肝移植适应证。

　　米兰标准

　　在世界上早期开展的肝移植治疗肝癌系列报告中，因选择的病例多为进展期肝癌，疗效均不理想，患者5年生存率低于40%。这一令人失望的结果加上供肝器官匮乏，迫使移植医生开始严格选择移植指征。

　　1996年，马扎费罗（Mazzaferro）等首先提出小肝癌肝移植标准，即米兰标准：单个肿瘤直径≤5cm，多发肿瘤数目不超过3个且每个肿瘤直径≤3cm。研究者按此标准对48例患者实施了肝移植手术，取得了较好疗效，患者4年总生存率和无瘤生存率分别达75%和83%。世界上多家移植中心在同时期亦报告了相似结果，随后，该标准逐渐得到推广，并被美国器官资源共享网络（UNOS）采纳，作为筛选肝癌肝移植受者的主要依据。

　　随着肝癌肝移植例数的不断增多和经验积累，米兰标准也不断受到挑战。多数学者认为米兰标准过于严格，使很多有可能通过肝移植获得良好疗效的肝癌患者失去了移植机会。

　　另外，对于肝储备功能良好（ChildA级）的小肝癌患者，与肝切除治疗相比，虽然肝移植术后患者无瘤生存率明显较优，但在长期累积生存率方面，两者无显著差异。考虑到供肝资源的严重短缺，移植手术费用高昂及肝移植相关并发症等因素，目前多数中心对于可切除的早期肝癌仍首选肝切除术。

　　匹兹堡标准

　　2000年，马什（Marsh）等通过临床研究发现，肝脏肿瘤侵及范围、肿瘤最大直径、有无血管侵犯和淋巴结转移是影响肝癌患者肝移植术后无瘤生存率的主要独立因素，而肿瘤数目并不影响患者预后。在此基础上，他们提出了改良的TNM标准，即匹兹堡标准。

　　该标准显著扩大了肝癌肝移植的适用范围，但同时也加深了肝脏的供需矛盾。而且，该标准提出的淋巴结转移、肿瘤血管侵犯（特别是微血管侵犯）的情况在术前难以确诊，故限制了其临床应用。

　　UCSF标准

　　2001年，美国加州大学旧金山分校（UCSF）学者姚（Yao）等又对米兰标准进行了扩展，提出了UCSF标准，即：单个肿瘤直径≤6.5cm、或多发肿瘤数目不超过3个、最大肿瘤直径≤4.5cm，且所有肿瘤直径总和≤8cm。

　　研究者对连续70例肝癌肝移植病例进行了回顾分析，符合UCSF标准者术后1年、5年生存率分别为90%和75.2%，与米兰标准无显著差异，超过米兰标准但符合UCSF标准者术后2年生存率为86%；采用UCSF标准可使约20%超过米兰标准的患者获益。

　　近年来，支持UCSF标准的研究报告越来越多。2007年，世界著名肝脏移植中心——美国UCSF杜蒙特（Dumont）移植中心报告了467例肝癌肝移植病例，符合米兰标准和UCSF标准患者的术后5年生存率分别为79%和64%，两者之间无显著性差异，但超过UCSF标准者的5年生存率低于50%。

　　2009年，Mazzaferro等通过一项包括36家移植中心、1556例肝癌肝移植病例的研究，又一次尝试对米兰标准进行扩展，并提出了“最多为7（Up-to-Seven）”标准，即肿瘤数目和肿瘤最大直径（cm）之和不超过7。符合该标准的283例患者，其术后5年生存率达到了71.2%。

　　我国肝癌肝移植的受者标准

　　我国属于肝癌肝移植大国，根据中国肝移植注册数据报告，目前我国肝移植患者数量已超过19000例，其中约50%的肝移植受者为肝癌患者，其5年生存率接近50%，略低于国际先进水平，这主要是由于我国早期对肝癌肝移植指征过宽，且器官来源多为无心跳供体，影响患者术后长期生存率所致。

　　近年来，国内多家移植中心在肝癌肝移植适应证方面都进行了有益探索，并先后提出了杭州标准、上海复旦标准、华西标准和三亚共识等。

　　这些标准在一定程度上均扩大了肝癌肝移植的适应证范围，与米兰标准和UCSF标准相比，并未明显降低术后累积生存率和无瘤生存率，可能更符合我国目前国情，能使更多患者从肝移植中获益。

　　不足之处与困难所在

　　我们也应看到，上述国内、外肝癌肝移植受者选择标准的一个共同特点是以肿瘤大小作为主要的判定指标，虽较为客观，也便于临床应用，但对肝癌的生物学特性考虑仍有不足。

　　研究显示，血管侵犯和肿瘤分化程度差是影响肝癌复发最主要的因素，肿瘤大小虽在一定程度上可预测肿瘤血管侵犯和分化程度，但两者之间并非呈线性关系，因为有相当一部分大肝癌表现出较好的生物学行为。因此，人们也在尝试从分子水平寻找更好的指标，以期能更准确地预测肝癌肝移植患者的预后。

　　此外，随着活体肝移植，特别是成人间活体肝移植技术的不断进步，在一些供肝严重短缺的国家和地区，应用活体肝移植治疗肝癌的例数在逐年增多。与尸体肝移植相比，活体肝移植可显著缩短肝癌患者等待移植的时间，避免了在轮候期间肿瘤发展。另一方面，活体供肝质量明显好于尸肝。诸多移植中心的结果也显示，活体肝移植治疗肝癌的效果好于或等于尸体肝移植。

　　然而目前，对于活体肝移植治疗肝癌的受者选择标准仍存在较多争议。从社会伦理角度讲，由于活体供肝可被看作是一件“私人的礼物”，而非社会公共资源，有人主张可进一步放宽肝癌行活体肝移植的指征。特别是对于一些已失去其他有效治疗手段的进展期肝癌患者，如果供受体双方均有强烈的意愿，仍可考虑行活体肝移植。

　　另一方面，有资料显示，超出米兰标准的肝癌患者在活体肝移植术后，生存率明显低于米兰标准内的肝癌患者。而且，活体肝移植最令人关注的问题无疑是供体接受肝切除手术的风险及术后长期的生活质量，目前成人活体肝移植供体术后并发症的发生率仍高达14%~21%，死亡率约为0.2%。

　　因此，在没有确切证据显示进展期肝癌能通过活体肝移植获益的情况下，不主张盲目扩大活体肝移植治疗肝癌的适应证。

　　总之，我们应不断提醒自己，肿瘤的生物学行为是决定患者预后最主要的因素。随着分子生物学的不断发展，一些能更好反映肝癌生物学行为并预测患者预后的分子标志物会被发掘，这将有助于完善现行的肝癌肝移植标准。目前，我们应根据肝移植的具体特点，从医疗实践和社会伦理两方面入手，探索适合本地区实际情况的受体选择标准，为进一步提高肝癌肝移植的疗效而努力。