肝衰竭为什么会发病及如何治疗

　　肝衰竭是在临床上表现为发病凶险、进展快、预后差的一组疾病。在今年的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，来自中国人民解放军第302医院的王福生教授代表中华医学会肝病学分会作了题为“中国慢加急性肝衰竭（AcuteonchronicliverfailureinChina）”的主题报告，系统阐述了我国该疾病的相关情况。围绕“肝衰竭”这一中心命题，我们特邀王福生教授撰稿，简要介绍我国肝衰竭临床诊治现状与相关进展，与读者共享。

　　我国关于肝衰竭的报告最早始于20世纪50~60年代，其是多种因素引起的严重肝脏损害，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。

　　1978年，全国病毒性肝炎会议讨论决定以“重型肝炎”为肝衰竭统一命名，并根据发病时间与病情发展规律分为三型：急性重型肝炎、亚急性重型肝炎、慢性重型肝炎。

　　2006年，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组制定《肝衰竭诊疗指南》，将肝衰竭分为四类：急性肝衰竭（ALF）、亚急性肝衰竭（SALF）、慢加急性/亚急性肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭（CLF）。

　　病因和流行病学

　　肝衰竭主要由病毒性肝炎、药物或中毒引起。在我国，乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝衰竭的首要病因，但是随着饮酒、用药的增多，非病毒因素所致肝衰竭呈上升趋势。

　　目前国内尚没有关于肝衰竭年发病率的研究，我院一项关于近10年（2002-2011年）共3916例肝衰竭患者的流行病学调查研究表明：ALF占2.91%，SALF占9.53%，ACLF占87.6%。在ALF病因中，前三位分别是不明原因（35%）、HBV感染（32%）和药物（19%）；在SALF病因中，前三位分别是不明原因（41%）、药物（24%）和戊型肝炎病毒（HEV）感染（15%）。不明原因目前已成为ALF和SALF的首要病因，药物导致的ALF和SALF也呈上升趋势；而HBV感染和HEV感染病例呈下降趋势。另一项2007-2012年7家医院ALF病因调查研究也得到了类似结果，不明原因（29%）是ALF最主要的病因，其次是中药（17%）和对乙酰氨基酚（12%），反映出药物在ALF发病原因中的比例上升。

　　而在ACLF中，HBV感染仍是首要病因，占87%，其次是不明原因（5%）和饮酒（3%），说明在我国HBV感染所致的慢性乙型肝炎（CHB）和肝硬化依然是ACLF主要的慢性肝病基础，而HBV耐药突破或因应用强免疫抑制剂后HBV复燃、重叠其他肝炎病毒感染、酗酒、药物损伤、劳累等是主要的诱发或加重因素。
　　由于肝衰竭的病因众多，其发病机制非常复杂。

　　ALF的发病机制主要包括两种：一种是各种因素对肝细胞的直接损伤，如药物等对肝细胞的直接破坏作用（药物性肝损伤,DILI），造成肝细胞不同程度坏死；另一种则为免疫机制，通过肝脏免疫细胞或细胞因子、内毒素等介导免疫损伤。

　　ACLF的发病机制，目前认为可以用“PIRO”（predisposition，injury，responseandorganfailure）来进行阐述（图）。当基础肝病遭受各种肝损伤诱因急性打击时，ACLF患者首先出现肝功能严重损伤（初发反应），继而出现全身和肝脏免疫系统异常应答（继发反应），免疫系统异常应答又可分为早期的全身炎症反应综合征（SIRS）和中晚期的代偿性抗炎反应综合征（CARS），最终ACLF演变为终末阶段的多脏器功能衰竭而导致死亡。

　　肝衰竭是在临床上表现为发病凶险、进展快、预后差的一组疾病。在今年的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，来自中国人民解放军第302医院的王福生教授代表中华医学会肝病学分会作了题为“中国慢加急性肝衰竭（AcuteonchronicliverfailureinChina）”的主题报告，系统阐述了我国该疾病的相关情况。围绕“肝衰竭”这一中心命题，我们特邀王福生教授撰稿，简要介绍我国肝衰竭临床诊治现状与相关进展，与读者共享。

　　我国关于肝衰竭的报告最早始于20世纪50~60年代，其是多种因素引起的严重肝脏损害，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。

　　1978年，全国病毒性肝炎会议讨论决定以“重型肝炎”为肝衰竭统一命名，并根据发病时间与病情发展规律分为三型：急性重型肝炎、亚急性重型肝炎、慢性重型肝炎。

　　2006年，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组制定《肝衰竭诊疗指南》，将肝衰竭分为四类：急性肝衰竭（ALF）、亚急性肝衰竭（SALF）、慢加急性/亚急性肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭（CLF）。

　　病因和流行病学

　　肝衰竭主要由病毒性肝炎、药物或中毒引起。在我国，乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝衰竭的首要病因，但是随着饮酒、用药的增多，非病毒因素所致肝衰竭呈上升趋势。

　　目前国内尚没有关于肝衰竭年发病率的研究，我院一项关于近10年（2002-2011年）共3916例肝衰竭患者的流行病学调查研究表明：ALF占2.91%，SALF占9.53%，ACLF占87.6%。在ALF病因中，前三位分别是不明原因（35%）、HBV感染（32%）和药物（19%）；在SALF病因中，前三位分别是不明原因（41%）、药物（24%）和戊型肝炎病毒（HEV）感染（15%）。不明原因目前已成为ALF和SALF的首要病因，药物导致的ALF和SALF也呈上升趋势；而HBV感染和HEV感染病例呈下降趋势。另一项2007-2012年7家医院ALF病因调查研究也得到了类似结果，不明原因（29%）是ALF最主要的病因，其次是中药（17%）和对乙酰氨基酚（12%），反映出药物在ALF发病原因中的比例上升。

　　而在ACLF中，HBV感染仍是首要病因，占87%，其次是不明原因（5%）和饮酒（3%），说明在我国HBV感染所致的慢性乙型肝炎（CHB）和肝硬化依然是ACLF主要的慢性肝病基础，而HBV耐药突破或因应用强免疫抑制剂后HBV复燃、重叠其他肝炎病毒感染、酗酒、药物损伤、劳累等是主要的诱发或加重因素。

　　发病机制

    　由于肝衰竭的病因众多，其发病机制非常复杂。

　　ALF的发病机制主要包括两种：一种是各种因素对肝细胞的直接损伤，如药物等对肝细胞的直接破坏作用（药物性肝损伤,DILI），造成肝细胞不同程度坏死；另一种则为免疫机制，通过肝脏免疫细胞或细胞因子、内毒素等介导免疫损伤。

　　ACLF的发病机制，目前认为可以用“PIRO”（predisposition，injury，responseandorganfailure）来进行阐述（图）。当基础肝病遭受各种肝损伤诱因急性打击时，ACLF患者首先出现肝功能严重损伤（初发反应），继而出现全身和肝脏免疫系统异常应答（继发反应），免疫系统异常应答又可分为早期的全身炎症反应综合征（SIRS）和中晚期的代偿性抗炎反应综合征（CARS），最终ACLF演变为终末阶段的多脏器功能衰竭而导致死亡。

　　临床治疗进展

　　目前，肝衰竭内科治疗强调综合治疗，包括去除病因、保护肝细胞、营养支持、监护和维持重要脏器功能、防治并发症等。

　　对于HBV感染所致肝衰竭，只要检测出HBVDNA即应及时应用核苷类似物（NUC）抗病毒治疗。在随访过程中应注意监测HBV的变异与耐药及停药后病情加重可能，并监测药物副作用。如有耐药，应及时加用无交叉耐药位点的NUC治疗。
　　SIRS在肝衰竭发病机制中起重要作用，但肝衰竭的糖皮质激素（GC）抗炎治疗仍存在争议。随着抗病毒治疗的应用及对GC副作用和并发症防治手段的增强，目前认为在肝衰竭前期或早期、病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症时及早应用GC，有利于遏制过强免疫应答、阻断病情进展，但激素应适量、短疗程、逐渐减量应用，并在使用过程中注意保护胃黏膜及预防感染，密切监测不良事件风险。

　　人工肝是肝衰竭的有效治疗方法之一，目前非生物型人工肝如血液透析、血液滤过等方法已在临床广泛应用，并取得了明确的疗效。基于肝衰竭时体内蓄积毒物的复杂性，不同非生物型人工肝的组合应用可起到更好的协同作用。浙江大学医学院第一附属医院李兰娟教授等应用李氏人工肝系统（Li-ALS）将6种不同非生物型人工肝组合用于不同肝衰竭患者，显著提高了患者的生存率。

　　干细胞治疗肝衰竭可能具有广阔的应用前景，现有证据表明，肝干/祖细胞、诱导多能干细胞以及肝外干细胞均可作为候选移植细胞。近期，我们与中山大学附属第三医院高志良课题组等分别应用脐带或自体骨髓间充质干细胞在临床上治疗肝硬化或肝衰竭，初步显示有较好的安全性和有效性。但不同来源的间充质干细胞的功能和安全性等仍须进一步评价，干细胞移植治疗肝衰竭的疗效尚须大样本临床研究的证实。

　　我国肝衰竭类型以ACLF为主，但目前我国尚缺乏对其临床诊治等的系统研究，尤其是在ACLF基础肝病谱、诱因、预后和转归等流行病学特征以及发病机制和病理生理研究方面尚须进一步加强，因此，建议开展全国性的大样本、多中心、随机、对照的前瞻性研究，并制定相对统一的治疗方案，从而进一步指导和规范我国ACLF的临床诊治。

　　此外，ACLF患者从出现肝功能障碍发展到肝功能衰竭不可逆阶段之间存在治疗的“黄金窗口期”，准确及时判断该时期对于指导临床救治、改善患者预后具有极其重要的意义。更重要的是，目前在国际上东西方专家对ACLF的定义、诊断标准和临床治疗的重点等方面尚有很大的争议，如何取得共识还需要东西方专家一起努力。