甲状腺相关眼病眼表损害研究进展

　　甲状腺相关眼病眼表损害研究进展

　　甲状腺相关眼病(thyroid-associatedophthalmopathy，TAO)是成人最常见的一种免疫相关炎症性眼病。TAO的眼部病变非常广泛，不仅累及眼睑、眶内组织和眼外肌，TAO眼表损害症状包括结膜充血、水肿、暴露性角膜炎、干眼，免疫性角膜炎、严重者可导致角膜溃疡，甚至角膜穿孔。本文针对TAO眼表损害及其机制做简要叙述。

　　一、TAO眼表损害

　　1．泪液的改变：

　　有专题研究TAO显示，估计有65%～85%TAO患者同时也有干眼症状[1,2]。Huang和IsIskeleli等研究分别证实了TAO病例组较正常对照组泪膜破裂时间(tearbreak-uptimeBUT)缩短，角膜荧光素染色评分增高，基础泪液分泌减少和泪液渗透压增高[3,4]。TAO患者除了基础泪液分泌减少以外，泪液的成分也发生明显改变。一项研究表明，TAO患者IgA/溶酶体比为33%，但在对照组仅有3%[5]。Jiang等[6]发现在GO实验组泪液中，炎症相关的免疫球蛋白κ链c区(IgKC)和血清白蛋白组分减少；而在健康对照组中发现的新型补体C3，在GO实验组并未发现。Matheis等[7]发现TAO患者和正常人相比较，泪液中分子质量为3808、3734、383711的脯氨酸丰富蛋白(prolinerichprorein)4或者鼻咽癌相关脯氨酸丰富蛋白4的含量明显下调，12003U的B2微球蛋白的含量也明显下降；另一种5815U的溶菌酶c的含量明显上调。TAO治疗组和未治疗组相比，11770U的胱蛋白酶抑制剂C(cystatinC)的表达明显上调。此外，也有不少研究发现TAO患者泪液中细胞因子表达的异常。Huang等[3]采用多重磁珠法对21例TAO患者和10名健康对照泪液中的7种细胞因子1种趋化因子进行检测结果表明，白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8在活动期TAO组显著高于非活动期TAO组及健康对照组，IL-17、肿瘤坏死因子(TNF)-α的浓度在活动期明显高于正常对照组；稳定期TAO患者泪液中IL-2的浓度显著高于正常对照组。而Cai等[8]发现稳定期TAO、正常对照组、活动期TAO患者泪液中IL-7的含量逐渐下降，且与眼眶组织中的含量一致。Yoon等[9]发现TAO泪液中神经生长因子含量明显上升，经过激素冲击治疗之后，其含量降至正常人水平。

　　2．角结膜病变：

　　在大鼠甲状腺机能减退模型中，其泪腺腺泡上皮、结膜上皮和角膜上皮表达甲状腺激素受体β，提示泪腺和眼表组织是甲状腺相关激素的靶器官，在TAO病变过程中可能直接受累[10]。国外Ismailova和Eckstein研究发现TAO患者印记细胞学：严重的上皮萎缩伴多形性，过度的上皮剥落，上皮角化，并伴有局部白细胞的浸润，杯状细胞丢失，杯状细胞密度下降，核/质比降低，结膜细胞过度丢失[3,11]。Vllani等[12]采用共聚焦显微镜检查发现活动期TAO患者角膜上皮细胞数量降低，基质细胞密度增加，并且有更多活化的角膜基质细胞。国内许诺等[13]也有类似结果，并通过印迹细胞学检测发现，TAO患者杯状细胞密度下降，上皮细胞间距增大，核浆比下降，鳞状上皮化生。同时国内另一项研究表明TAO患者角膜中央厚度值低，并且角膜的对称性发生改变，从而影响角膜的屈光力[14]。这是由于甲状腺相关眼病能引起眼部肌肉的纤维化及增粗，从而导致眼部肌肉对眼球各个方向张力的改变。

　　3．角膜神经病变：

　　角膜神经除了维持角膜感觉外，对角膜的离子运输、上皮有丝分裂和角膜创伤愈合等具有重要作用。角膜感觉是角膜神经最突出的特征，具有保护眼前部的作用。因角膜组织缺乏血管，因此其营养和代谢与角膜神经有密切相关。共焦显微镜检查发现角膜神经纤维比正常对照组低，同时出现神经芽、扭曲的改变[12]，并且有研究证实TAO患者的早期角膜敏感度就有所降低[1]。而另一项研究证实TAO泪液中神经生长因子含量明显上升[9]。神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)作为一种神经营养因子及免疫调节因子，在感觉神经元的存活、生长、分化以及促进伤口愈合中发挥十分重要的作用，可以促进角膜神经的再生。所以更进一步提示在TAO中出现了角膜神经的损伤。

　　4．泪腺改变：

　　不少研究证实TAO患者的泪腺易受累，提示泪腺病变从而导致的泪液质或量的异常可能是TAO眼表损害的另一重要原因。影像学检查提示在一些病例中存在泪腺组织增大。眼部CT扫描泪腺结果表明：TAO患者与正常人相比泪腺体积较大。并且TAO患者左右两侧泪腺体积无显著差异，TAO患者男性和女性的泪腺体积无显著差异[15]。Eckstein等[11]研究发现TAO患者的泪液分泌减少，与眼表损伤程度呈明显相关，并首次证明泪腺腺泡细胞表达TSHR。同时国内研究证实：20例TA0患者中18例ICAM-1在泪腺组织血管内皮细胞的表达明显升高。TAO患者组比正常对照组ICAM-1在泪腺上皮细胞和淋巴细胞中的表达明显升高[16]。国内黑砚等[17]人研究证实：TAO泪腺的主要病理改变是淋巴细胞多灶性浸润和脂肪组织的明显增生，后者将泪腺组织分割成多个小巢状。

　　由此我们可以总结下TAO患者眼表损害的特征包括泪液渗透压的升高，泪液中炎性细胞因子及蛋白成分的异常；患者早期可出现角膜神经敏感度下降，触觉阈值升高，角膜神经纤维变细、分支减少等形态变化；角结膜可出现严重的上皮萎缩和剥落，鳞状上皮化生，并伴有局部白细胞的浸润，严重者导致角膜感染甚至角膜溃疡；泪腺腺泡细胞可表达TSHR，并有淋巴细胞多灶性浸润和脂肪组织的明显增生。这些都说明TAO患者不仅累计眼睑、眶内组织和眼外肌，也会导致眼表的损害，更值得注意的是角结膜、泪腺很可能是甲状腺激素的靶器官，但是这还需要大量临床研究来证实。

　　二、TAO眼表损害的机制

　　1．甲状腺激素相关机制：

　　从整体看，甲状腺激素影响机体物质代谢，若甲状腺激素分泌过多则会促进蛋白质分解，引起负氮平衡而导致泪液中蛋白质合成受阻。并且已有关于Graves眼病患者泪液的研究证实泪液中存在异常蛋白质[6,7]。同时甲状腺激素具有促氧化与产热作用，TAO合并甲亢的患者基础代谢率及产热增加，可以导致蒸发过强型干眼。甲亢时，由于肌蛋白被分解，可导致肌力减弱，睑板腺脂质排除受阻；由于脂肪分解可导致脂质的成分变化，由于不同脂质熔点不同，亦可导致脂质自睑板腺内排出的动力学改变，从而因泪膜中脂质减少导致蒸发过强型干眼。

　　从局部看，眼表损害可能与甲状腺激素直接相关。已有研究证实；泪腺腺泡上皮、结膜上皮和角膜上皮表达甲状腺激素受体β[11]，并且Gupta等[18]发现眼表的症状和体征(如异物感、流泪、干涩感、结膜充血等)是TAO患者早期的表现，可能早于上睑退缩和眼球突出的出现，甚至可作为甲状腺功能异常的首发症状，提示泪腺和眼表组织是甲状腺激素的靶器官，并且在TAO病变过程中可能直接受累。