糖尿病肾病的筛查、诊断和治疗

　　糖尿病肾脏疾病(diabetickidneydisease)或糖尿病肾病(diabeticnephropathy)是指由糖尿病引起的慢性肾脏疾病(CKD)，是导致终末期肾病(end–stagerenaldisease，ESRD)的主要原因。在发达国家，约50%的ESRD由糖尿病肾病所致，我国约为20%。糖尿病肾病起病隐匿，早期为尿中白蛋白排泄率轻度增加(微量白蛋白尿)，早期经积极干预尚能逆转。一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍；而肾功能的逐渐减退和糖尿病患者心血管风险增高显著相关。因此早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者生存率和生存质量具有重要意义。

　　大量糖尿病患者在基层，基层医生已成为糖尿病防治的"主力军"。但在基层医院，医生普遍存在重糖尿病的诊断，轻并发症尤其是糖尿病肾脏并发症的诊断和筛查。早期诊断糖尿病肾脏疾病并积极干预是糖尿病肾病能够逆转的关键，遗憾的是，许多糖尿病患者直到出现明显临床症状后才被发现，而这时，患者已经进展到临床糖尿病肾病，失去逆转的时机，并将逐渐进展到ESRD。因此，糖尿病肾病早期诊断和干预是临床上应该重视的问题。以下通过对1例临床糖尿病肾病患者的诊治经过，结合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[1]、《中国2型糖尿病防治指南(基层版)》[2]、《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[3]及《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识》[4]与大家一起讨论学习，分享工作中的体会心得。

　　患者女，55岁。因"糖尿病13年，水肿1年，加重10d"于2015年11月15日入院。患者2002年拟行"乳腺纤维瘤手术"术前检查发现空腹血糖约20mmol/L，随后入住浙江省某三级甲等医院，当时诊断"糖尿病、糖尿病酮症"(具体住院资料不详)，予"精蛋白生物合成人胰岛素注射液(预混30R，诺和灵30R)16U早餐前、12U晚餐前皮下注射"降糖治疗，血糖控制可，半年后停胰岛素改为"瑞格列奈(诺和龙)1mg，3次/d"，血糖基本不监测。4年前因测得空腹血糖>16mmol/L而自行加用诺和灵30R6～8U晚餐前皮下注射，患者自行购药，血糖极少测定(约1～2年测定血糖1次，空腹血糖>11mmol/L)。1年前出现视物模糊，双足麻木，袜套感，伴下肢刺痛和双下肢轻度水肿，血压增高。当地就诊，尿常规显示尿蛋白1＋，予"厄贝沙坦150mg，1次/d"和"氨氯地平5mg,1次/d"降压治疗，患者未规律用药，血压大多在150～160/90～100mmHg(1mmHg＝0.133kPa)。入院前10d因劳累及高蛋白餐摄入后出现全身水肿，乏力明显，胸闷气促来我院就诊，为进一步诊治拟"糖尿病、糖尿病肾病、高血压病"收住院。

　　入院体检：体温36.5℃，脉搏88次/min，呼吸20次/min，血压170/92mmHg。BMI20.7kg/m2，腰围92cm。双眼睑及颜面水肿，无紫绀，颈静脉无怒张，心率88次/min，律齐，未闻及心脏杂音，双下肺呼吸音减弱，未闻及干湿性啰音，肝脾肋下未及，腹部移动性浊音(–)。双下肢膝关节以下凹陷性水肿，双下肢浅感觉减退，震动觉减退，四肢肌力正常，病理征未引出。双足背动脉搏动存在。辅助检查：X线胸片提示两下肺渗出伴少量胸腔积液，左下肺较著；彩色超声检查提示双侧胸腔少～中量积液；腹部B超肝胆脾未见异常，未探及腹水；双侧颈动脉、双下肢动脉彩色超声检查提示内膜毛糙；B超双肾大小正常，回声正常，膀胱残余尿量50ml；肌电图提示上下肢周围神经源性损害；踝肱指数(ABI)提示双下肢血流正常；眼底照相提示双侧眼底散在出血和硬性渗出；超声心动图未发现明显异常，心电图提示窦性心律。血常规：红细胞计数3.45×1012/L，Hb102g/L；糖化血红蛋白(HbA1c)9.1%；糖化血清白蛋白26%；谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)(–)；馒头餐＋C肽释放试验(血糖基本控制后测定)：葡萄糖(0～2h)6.34～13.44mmol/L，C肽(0～2h)123～201pmol/L；尿蛋白3＋，尿白蛋白/肌酐比值(ACR)2260mg/g(参考值0～30.0mg/g)；血清总蛋白41.2g/L，球蛋白19.8g/L，白蛋白21.4g/L；估算的肾小球滤过率(eGFR)71.7ml·min–1·1.73–2；TC5.91mmol/L，LDL–C3.66mmol/L，HDL–C1.18mmol/L，TG1.18mmol/L。诊断：2型糖尿病、糖尿病肾病(Ⅳ期)、CKD2期、糖尿病视网膜病变(非增殖性视网膜病变，中度)、糖尿病周围神经病变、泌尿生殖系自主神经病变、高血压病Ⅲ期(极高危期)。

　　从这个病例，我们有怎样的思考？糖尿病肾病应如何筛查、诊断和治疗？

　　一、关注糖尿病患者的规范化诊治和慢性并发症的筛查随访

　　糖尿病治疗的近期目标是通过控制高血糖和相关代谢紊乱、消除糖尿病症状和防止出现急性代谢并发症，远期目标是通过良好的代谢控制和多重心血管危险因素的干预达到预防慢性并发症、提高糖尿病患者的生存质量和延长寿命。在本例患者的糖尿病管理中，首先应综合患者的年龄、心血管病史等确立该患者个体化血糖的控制目标，帮助患者制定饮食和运动方案，教育患者进行自我血糖监测，制定血压、血脂等心血管危险因素的控制目标并进行干预，并制定患者糖尿病慢性并发症的筛查计划。该患者在13年的糖尿病病程中，血糖并未得到控制，HbA1c几乎未监测，未规范化就医，自行调整降糖方案，亦无并发症筛查计划，导致患者在出现下肢水肿、肢体麻木时才就诊，这时候患者已有多种糖尿病慢性并发症，并且已到了较严重的阶段，已无法逆转。

　　二、糖尿病肾病的临床诊断和分期

　　糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾损伤，主要包括GFR低于60ml·min–1·1.73–2或ACR高于30mg/g持续超过3个月。

　　1．糖尿病肾病临床诊断依据：

　　临床诊断糖尿病肾病的主要依据是尿白蛋白增高和视网膜病变。尿白蛋白量的评价指标是ACR及24h尿/过夜段尿计算尿白蛋白排泄率(UAE),目前多推荐ACR评估尿白蛋白量，简单方便，只需单次晨尿/随机尿标本即可检测，且其与24hUAE相关性良好。UAE异常的定义见表1。如3次ACR中有2次增高，排除影响ACR的因素(如感染、发热、24h内剧烈运动、心力衰竭、显著高血糖和高血压、尿路感染、妊娠等)即可诊断糖尿病肾病。大部分糖尿病肾病患者合并糖尿病视网膜病变，且常早于肾病的发生。美国肾脏病基金会(NKF)肾脏病与透析患者生存质量指导指南(KDOQI指南)将合并糖尿病视网膜病变作为2型糖尿病患者糖尿病肾病的诊断依据之一。

　　2．糖尿病肾病临床诊断标准：

　　目前我国尚无统一的糖尿病肾病临床诊断标准，《糖尿病肾病防治专家共识》(2014年版)建议，在大部分糖尿病患者中，符合以下3项之一可以诊断糖尿病肾病：(1)大量白蛋白尿；(2)糖尿病视网膜病变伴任何一期CKD；(3)在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出现微量白蛋白尿。诊断时要排除非糖尿病肾病，以下情况应考虑肾脏病变由其他原因引起：糖尿病病程较短；蛋白尿伴血尿；无糖尿病视网膜病变；短期内蛋白尿急剧增多或出现肾病综合征；短期内肾功能急剧恶化；其他系统性疾病的症状和体征；血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物开始治疗后2～3个月内GFR下降超过30%。鉴别困难时可通过肾脏穿刺病理检查进行鉴别。

　　3．糖尿病肾病临床分期：

　　2型糖尿病导致的肾脏损害参考1型糖尿病所致肾脏损害分期(Mogensen分期)，共分为5期。Ⅰ期：肾小球高滤过，肾脏体积增大；Ⅱ期：肾小球基底膜增厚、间歇微量白蛋白尿；Ⅲ期：早期糖尿病肾病期，以持续性微量白蛋白尿为标志；Ⅳ期：临床糖尿病肾病期，显性白蛋白尿，部分可表现为肾病综合征；Ⅴ期：肾衰竭期。虽然白蛋白尿是诊断糖尿病肾病最具价值的指标，但应重视GFR的诊断价值，避免遗漏那些白蛋白尿正常但GFR下降的糖尿病肾病。对糖尿病肾病应每年检测血清肌酐(SCr)、eGFR，根据eGFR水平对CKD进行分期(表2)。当肾功能减退时，CKD分期便于临床指导用药。国内专家大多推荐以改良MDRD公式评估eGFR：eGFR(ml·min–1·1.73–2)＝175×SCr–1.234×年龄–0.179(如果是女性×0.79)。

　　该例患者糖尿病病程长，大量白蛋白尿，无血尿，临床表现为肾病综合征，合并糖尿病视网膜病变和糖尿病周围神经病变和自主神经病变，糖尿病肾病临床诊断明确，为糖尿病肾病Ⅳ期(临床肾病期)，肾功能评价eGFR在CKD2期，此期70%患者合并高血压。

　　三、糖尿病肾病的筛查和随访

　　由于尿微量白蛋白和GFR对糖尿病肾病诊断的重要性，糖尿病肾病的筛检推荐白蛋白尿和GFR：(1)所有2型糖尿病患者应从确诊时和1型糖尿病患者病程超过5年时每年筛查一次UAE/ACR；(2)所有成人糖尿病患者，不管UAE/ACR如何，每年应至少检测1次SCr，并用SCr估算GFR，如有CKD则进行分期。推荐ACR筛查糖尿病肾病，如结果异常则应在3个月内重复检测以明确诊断。

　　本例患者如果能够每年筛查ACR，或许能够尽早发现糖尿病肾病，通过改变生活方式、控制血糖、血压、血脂、降低尿蛋白治疗等措施使糖尿病肾病逆转/延缓进展。然而，该患者在糖尿病诊断后未能及时得到系统的糖尿病教育和积极的就医随访，从而未能获得系统的糖尿病综合管理、并发症筛查建议与治疗，以致在我院就诊时已存在多种糖尿病慢性并发症，并且病情严重度都在中度或以上，已错过了最佳治疗时期。

　　四、糖尿病肾病的治疗

　　糖尿病肾病的治疗以控制血糖、控制血压、减少尿蛋白、延缓eGFR降低速率为主，还包括生活方式干预、纠正脂质代谢紊乱、治疗肾功能不全的并发症等。

　　1．糖尿病肾病的饮食治疗：

　　临床糖尿病肾病期时应实施低蛋白饮食治疗，肾功能正常者饮食蛋白摄入量为0.8g·kg–1·d–1，肾功能不全者蛋白摄入量应控制在0.6～0.8g·kg–1·d–1，蛋白质来源应以优质动物蛋白为主。如蛋白摄入量<0.6g·kg–1·d–1，应适当补充复方α–酮酸。当临床糖尿病肾病期表现为肾病综合征时，输注血浆制品包括血浆和白蛋白要谨慎。因输入的蛋白将很快经肾脏从尿中排出，造成或加重肾小球内高压、高滤过和高灌注，可诱发"蛋白超负荷肾病"(肾小球脏层上皮细胞从肾小球基底膜上剥脱)，进而促进肾小球硬化；同时，大量的蛋白质从肾小球滤过会导致近端肾小管上皮细胞对其大量重吸收，诱发肾小管空泡变性及脂肪变性，促进肾间质炎症和纤维化。合并肾病综合征患者需要扩容时可以选择代血浆(相对分子质量20000～40000的右旋糖酐或相对分子质量25000～45000的羟乙基淀粉)，只有当患者出现少尿(尿量少于400ml/d)、不宜使用代血浆时，若拟扩容利尿只能选择血浆制品。对血浆蛋白甚低并发较重感染的患者，可考虑适量输注新鲜血浆，除提供白蛋白外，通过输入的球蛋白还能提供抗体，有利于感染控制。

　　2．控制血糖：

　　糖尿病肾病患者的血糖控制应遵循个体化原则，血糖控制目标HbA1c不超过7%(对中老年患者，HbA1c控制目标适当放宽至7%～9%)。CKD患者中因红细胞寿命短，HbA1c可能被低估，在CKD4～5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。肾功能不全患者应优先考虑从肾脏代谢和排泄较少的降糖药物。瑞格列奈和利格列汀可用于各期CKD患者，无需调整剂量；格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、阿卡波糖和伏格列波糖可用于CKD1～3b期的患者；西格列汀、沙格列汀和维格列汀用于eGFR大于50ml·min–1·1.73m–2的患者无需减量；二甲双胍禁用于eGFR<45ml·mim–1·1.73m–2的患者。严重肾功能不全者采用胰岛素治疗时宜选用短效胰岛素，以减少低血糖的发生。

　　3．控制血压：

　　>18岁的糖尿病合并肾病患者血压应控制在130/80mmHg以下。降压药物首选ACEI或ARB，使用期间应监测SCr和血钾水平。控制不佳者联用钙离子拮抗剂(CCB)、噻嗪类或襻利尿剂、β受体阻滞剂等降压药物。

　　4．纠正血脂紊乱：

　　糖尿病肾病患者血LDL–C>3.38mmol/L(130mg/dl)，TG>2.26mmol/L(200mg/dl)应干预，治疗目标LDL–C水平降至2.6mmol/L以下(并发冠心病者1.8mmol/L以下)，TG降至1.5mmol/L以下。所有糖尿病患者应首选口服他汀类药物，以TG升高为主时可首选贝特类降脂药，不推荐两药联合治疗，除非特别严重的混合性高脂血症。此外不推荐透析患者起始他汀类治疗，而透析前已用他汀类治疗者透析后是否继续使用目前无明确定论。

　　5．控制蛋白尿：

　　自微量白蛋白尿期开始，无论有无高血压，首选ACEI或ARB减少白蛋白尿。使用该类药物可能导致GFR短期内下降，在开始使用或加量后1～2周内应监测SCr和血钾水平。当eGFR<45ml·mim–1·1.73m–2时应从小剂量开始，不推荐糖尿病肾病患者ACEI＋ARB联合使用。此外注意ACEI/ARB治疗后SCr明显增高的危险因素，如明显脱水、过度利尿、心力衰竭、肾动脉狭窄或非甾体类消炎药的使用。

　　6．透析治疗和移植：

　　GFR低于15～20ml·min·1.73m–2或SCr水平>422μmol/L(5mg/dl)的糖尿病肾病患者在条件允许的情况下可选择肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植或胰–肾联合移植等。

　　该例患者我们给予了优质低蛋白饮食(0.8g·kg–1·d–1)，辅以复方α–酮酸治疗；以精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(优泌乐25)10U早餐前，8U晚餐前皮下注射联用阿卡波糖50mg，3次/d控制血糖；厄贝沙坦150mg，2次/d、硝苯地平控释片30mg，1次/d、可乐定75μg，3次/d降压降低尿蛋白治疗；予速尿20mg，2次/d、螺内酯20mg，2次/d利尿；甲钴胺营养神经治疗，血糖、血压控制良好，下肢水肿消退后出院。出院前我们给患者制定的代谢控制目标：自我血糖监测，非空腹血糖值4.5～7.0mmol/L，餐后2h血糖值10mmol/L，HbA1c<7%；血压130/80mmHg以下；LDL–C2.6mmol/L以下。患者后续在基层医院随访管理中，每次就诊专科/全科医生均应监测血压；检查其自我血糖监测结果并和患者讨论调整；每季度应复查静脉血糖、HbA1c、血脂、尿常规、ACR、血清肌酐、血钾，估算GFR，同时应关注眼病、足病的筛查和诊治。

　　五、转诊

　　当糖尿病慢性并发症(视网膜病变、肾病、神经病变、糖尿病足和周围血管病变)的筛查、治疗方案的制定和疗效的评估在基层和社区医院处理有困难者；当糖尿病慢性并发症导致严重靶器官损害需要紧急救治者(急性心脑血管病、糖尿病肾病导致的肾功能不全、糖尿病视网膜病变导致的严重视力下降、糖尿病外周血管病变导致的间歇性跛行和缺血性症状及糖尿病足)可以转诊上级医院。而糖尿病慢性并发症已确诊，制定治疗方案和疗效评估后在基层、社区医院随访管理。