精准医学理念对糖尿病诊治模式的推动

　　精准医学(precisionmedicine)最早于2011年被美国医学界提出．2015年1月，美国政府正式启动“精准医学计划”(PrecisionMedicineInitiative)，期望以此“引领一个医学新时代”。精准医学是以个体化医疗为基础，随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，从而寻找到疾病精确原因和治疗的精确靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确的亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个体化精确治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。精准医学模式已在肿瘤治疗方面取得了较好成绩，在未来将被逐渐推广至包括糖尿病在内的其他疾病的诊疗领域。

　　近年来，糖尿病的患病率急剧上升，已成为威胁国人健康的重大疾病。糖尿病及其相关的心血管疾病等并发症已严重降低患者的生命质量，给个人、家庭、社会均带来了沉重的卫生与经济负担。2013版《中国2型糖尿病防治指南》指出，我国存在糖尿病前期患者比例高(15.5%)，已患糖尿病患者的诊断率低(40%)、已诊断糖尿病患者的血糖、血脂、血压控制率低的特点，门诊就诊2型糖尿病患者的综合达标率仅5.6%。因此，提高糖尿病的诊治水平对于预防、治疗糖尿病以及延缓其并发症的发生，具有重要意义。

　　借助基因组学等组学技术与其他先进的医学科学技术，大力发展精准糖尿病医学，将有助于加深对糖尿病病生理机制与过程的理解，从而使患者的疾病能够在分子水平得到精确分类，并准确预测其进程与并发症，为精确的治疗方法选择提供依据。本文介绍精准医学理念对糖尿病诊治模式产生的推动作用。

　　一、精准医学理念对糖尿病诊断的推动

　　糖尿病分型的精确诊断对于其进展预测与疗法选择至关重要。目前，糖尿病分型主要依赖于患者的临床特征，例如胰岛自身抗体、胰岛β细胞功能、对治疗的反应、家族史等。但是，对于分型界限模糊的糖尿病，例如单基因糖尿病中青少年的成人发病型糖尿病(maturityonsetdiabetesoftheyoung，MODY)的临床表现与2型糖尿病接近，常易发生混淆；磺脲类受体基因KCNJ11和ABCC8突变导致的新生儿糖尿病多发于新生儿而常易被误诊为1型糖尿病。

　　在精准医学理念下，基于新一代测序技术的单基因糖尿病基因检测将大大提高其诊断的准确性，并已取得较大的进展。例如，MODY已知存在至少13种致病基因，因而分为13种亚类(MODYI-13)。通过临床观察被怀疑为MODY的患者常由医生建议接受单基因糖尿病的基因检测，检测其基因序列在已知MODY基因的外显子区域是否存在具有功能的变异，从而确认该患者的MODY分型并指导治疗。新生儿糖尿病一旦明确是磺脲类受体基因KCNJlJ和ABCC8突变引起，则首选磺脲类药物治疗。美国糖尿病学会建议在4种情形下推荐患者进行单基因糖尿病相关基因检测：①在出生后6个月内诊断为糖尿病；②有较强糖尿病家族史，同时不具备2型糖尿病风险因子（肥胖、特定种族等）；③较轻的空腹高血糖(5.6-8.3mmol/L)，特别是不伴有肥胖；④患有糖尿病，但不伴有胰岛自身抗体阳性、肥胖或胰岛素抵抗。

　　2型糖尿病的临床表现也具有较强的异质性。例如，初诊的2型糖尿病患者其血糖表现可以存在单纯空腹高血糖、单纯餐后高血糖，或者空腹和餐后血糖均高的多种形式，且胰岛β细胞功能差异很大；此外，2型糖尿病患者中瘦型患者较肥胖患者的胰岛β细胞功能更差，往往更早需要胰岛素治疗。对于这些临床表现不同的患者，临床上多采用对症治疗，但其异质性的遗传机制并不完全清楚。精准医学理念将推动2型糖尿病异质性的遗传及分子标志物探索，对其进行整合、分析与验证梳理，这对于疾病的精确诊断具有重要意义，进而能够为糖尿病治疗提供指导。

　　二、精准医学理念对糖尿病治疗的推动

　　生活方式干预贯穿于糖尿病治疗的始终。研究已发现，来白多个基因（包括TCF7L2、CDKN2A/B、SLC2A2、ABCC8、ADRA2B等）的多态性位点与2型糖尿病患者接受生活方式干预的效果有关。精准医学模式将有力推动生活方式数据采集、分析方法的创新以及大人群研究的组建，将有希望为糖尿病患者干预方法的选择提供可靠依据。

　　在目前的临床实践中，无论早期采取何种生活方式干预措施，大多数2型糖尿病患者最终还是需要通过药物来控制血糖。目前临床上应用的口服降糖药物(oralantidiabeticdrugs，OAD)主要包括以下几类：二甲双胍、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α一糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶一4(dipeptidyl-peptidase4，DPP-4)抑制剂和葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。2013版《中国2型糖尿病防治指南》在2型糖尿病高血糖治疗路径中推荐降糖药物的选用应分级、分步进行。然而，临床上发现OAD的降糖效果因人而异。未来，精准医学的理念将推动个人药物基因组数据被用于指导临床精确用药，并将促进新一代药物的研发。

　　糖尿病的药效基因与药物基因组学研究已取得一定进展。例如，与药物代谢转运相关有机阳离子转运子(organiccationtransporter，OCT)家族和多药与毒素外排蛋白(multidrugandtoxinextrusionprotein，MATE)基因的变异，以及药物代谢关键酶细胞色素P450同工酶2C(cytochromeP450isoenzyme2C，CYP2C)等基因的遗传变异，均被发现与血药浓度密切相关。针对各类常用OAD的药效基因研究已取得一定进展。此外，通过基因研究筛选对药物可能产生严重不良反应的人群，是精准糖尿病治疗的另一重要任务。

　　特殊类型糖尿病患者的治疗策略和OAD的药效与普通2型糖尿病不同。例如，MODYI与MODY3患者对磺脲类药物表现出高敏感性，所需要的剂量仅为常用剂量的十分之一，因此磺脲类药物是二者用药的首选；MODYI使用磺脲类药物的效果优于胰岛素；MODY2患者的高血糖症状通常较轻，一般不需要药物治疗，但其可能会导致胰岛素抵抗或发生妊娠期糖尿病，因此需要格外注意孕妇的血糖控制和胎儿发育情况；对MODY5的患者，建议使用胰岛素治疗；新生儿糖尿病最常由磺脲类药物的受体KCNJ11与ABCC8基因的激活型突变引起其胰岛素分泌减少，多数可被磺脲类药物成功治疗。

　　三、展望

　　精准医学是医学科学发展与临床实践发展的必然趋势，将为医疗模式改革带来深远的影响。未来，在精准医学的模式下，患者在就诊时将首先进行全套生物分子标志物的检测，根据这些基因与分子标志物信息，医生能够对患者的糖尿病进行精确诊断分类，并预测其并发症，选择对其最有效的疗法，设定最恰当的治疗目标。

　　精准医学模式成功应用于临床面临着诸多挑战。在技术方面，大数据的分析、使用、隐私和保密均存在重要挑战。我国开展精准医学所需的核心设备与关键技术依赖进口，自主研发产品与创新能力与国际先进水平存在差异。在临床方面，治疗的特异性、人力与财力的花费、费用报销与解读的准确性，是要解决的重点问题。此外，精准医学研究开展需要国家在科研经费方面持久稳定的投入，并对国家的管理框架和职能提出了更高的要求，与之相关配套的法律法规亟待完善。

　　精准医学是一个庞大而长期的课题，随着新的科学技术与医学发现的不断涌现，其外延将随之不断变化和发展。作为影响国人健康的重大慢病，精准糖尿病医学研究迫在眉睫，应得到格外重视。发挥我国临床样本丰富的优势，在有效资源的支持，以及来自科学家、医学家以及患者群的有力而持久的时间、精力和智慧的投入下，精准医学将推动糖尿病诊疗模式的变革，最终促进国人健康。