乳腺癌脑转移的药物治疗

　　脑转移瘤是颅内常见的恶性肿瘤之一，约有10%的肿瘤患者在病程的不同阶段出现颅内转移。脑转移瘤的常见来源有肺、乳腺、肾、肾上腺、消化道、皮肤、卵巢等。实体肿瘤中，乳腺癌脑转移的发生率仅次于肺癌，列第二位。流行病学调查显示乳腺癌脑转移的发生率为16%，而尸检报告则提示实际发生脑转移的乳腺癌患者可能高达30%。近年来，由于肿瘤影像技术以及系统治疗水平的提高，乳腺癌脑转移的发生率呈逐年上升的趋势。

　　乳腺癌脑转移的治疗方法包括：手术、放疗（全脑放疗、立体定向放射治疗）、化疗与靶向治疗等。其中放疗与手术是乳腺癌脑转移治疗的基石，特别是对于临床症状严重的患者。然而，这种治疗模式受到诸多条件的限制：肿瘤大小、数量、性质以及不可耐受的副反应等。因此，化疗与靶向治疗作为一种广泛的、相对低毒性的治疗方法受到越来越多的关注。

　　传统观点认为，大多数化疗与靶向治疗药物不能通过血脑屏障，因此对于乳腺癌脑转移的治疗效果不佳。近年来，越来越多的实验证实脑转移是一种牵涉转移肿瘤细胞与脑内微环境的复杂系统，多种因素而不仅仅是血脑屏障影响化疗与靶向治疗的效果。随着人们对于脑转移生物学认识的进一步加深，新型药物以及治疗方法也不断出现，使得肿瘤脑转移的治疗方法更加多元化。

　　本文阐述并评价近年来临床常用的化疗与靶向药物治疗乳腺癌脑转移的效果与临床获益情况。

　　化学治疗

　　1.1替莫唑胺

　　在两项II期临床研究替莫唑胺单药治疗肿瘤脑转移疗效的试验中，小样本亚组（10例和4例）分析显示替莫唑单药治疗乳腺癌脑转移的客观缓解率为0%，中位总生存时间为4.5-6.6个月。在加拿大国家癌症研究所（NationalCancerInstituteofCanada-ClinicalTrialsGroup，NCIC-CTG）开展的一项替莫唑胺单药治疗乳腺癌脑转移的II期临床研究中，19名乳腺癌脑转移患者接受替莫唑胺单药治疗（150mg/m2，1-7、15-21天给药，周期28天），客观缓解率为0%。上述结果提示，单药替莫唑胺治疗乳腺癌脑转移效果不佳。

　　对于替莫唑胺联合放疗治疗乳腺癌脑转移，小样本单臂临床试验证实替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移患者的客观缓解率为48%，总生存时间为8.8个月。但在2012年的圣安东尼奥大会，Kirova等人报道的一个大样本、随机、II期临床试验中，100例乳腺癌脑转移患者，替莫唑胺联合全脑放疗对比单独全脑放疗，客观缓解率为35%对比31%，差异无统计学意义，试验也因此终止，并没有得到总生存时间数据。上述结果提示，对于脑转移患者，替莫唑胺联合全脑放疗可能提高全脑放疗的疗效；但对于乳腺癌脑转移亚组，替莫唑胺并不能增加客观缓解率甚至生存获益。

　　1.2托泊替康

　　小样本I期临床试验证实托泊替康联合全脑放疗治疗乳腺癌脑转移的客观缓解率为50%，中位总生存时间为5个月（38）。2007年，Hedde等人开展的一项II期临床试验进一步验证了这一结论，入组75个脑转移患者（其中8个为乳腺癌脑转移），给予托泊替康联合全脑放疗，客观缓解率为50%，中位总生存时间为4.3个月。虽然托泊替康联合全脑放疗在客观缓解率和中位总生存时间上得到一定的获益，但由于缺乏头对头的对比试验，尚不能得到托泊替康本身对乳腺癌脑转移治疗有效的结论，进一步证明需要更大样本的头对头临床试验。

　　1.3埃博霉素衍生物

　　2008的ASCO会议上，Murphy等人报道一种埃博霉素衍生物patupilone治疗乳腺癌脑转移的II期临床试验，入组45例既往全脑放疗后复发或进展的乳腺癌脑转移患者，给予单药patupilone治疗（10mg/m2，3周给药方案），研究结果显示，31例可分析患者中，6例（19%）疗效PR，9例（29%）疗效SD，16例（52%）疗效PD，客观缓解率为19%。2012年的圣安东尼奥大会上，Freedman等人报道了另外一种埃博霉素衍生物sagopilone治疗乳腺癌脑转移的II期临床试验数据，入组15例既往至少一种针对脑转移治疗（手术，全脑放疗等）后进展的乳腺癌脑转移患者，给予单药sagopilone治疗（16-22mg/m2，21天给药方案），客观缓解率为13.3%，中位总生存时间为5.3个月。综上所述，埃博霉素衍生物单药治疗乳腺癌脑转移，特别是手术、全脑放疗失败后的乳腺癌脑转移有一定临床获益，进一步证实需要更大样本的临床数据支持。

　　1.4卡培他滨

　　2007年，Ekenel等报道一个小样本回顾性调查，结果显示7例乳腺癌脑转移患者应用卡培他滨单药治疗，3例（43%）疗效CR，4例（57%）疗效SD，客观缓解率为43%，中位总生存期为13个月。同年的ASCO大会，KurtM等报道的另一个回顾性调查显示，单药卡培他滨治疗20例既往全脑放疗后复发或进展的乳腺癌脑转移患者，客观缓解率为45%，mPFS为7.3个月。上述试验结果显示，单药卡培他滨治疗乳腺癌脑转移可能有一定疗效，但仅限于小样本回顾性调查，进一步证实需要更大样本的随机对照实验。

　　对于联合用药，卡培他滨联合拉帕替尼一线治疗HER-2阳性的乳腺癌脑转移患者取得较大的成功，客观缓解率达65.9%，mOS达21.2个月，详细的内容会在下一部分阐述，此处不再赘述。

　　靶向治疗

　　2.1拉帕替尼

　　2008年，LinNU等人首次报道拉帕替尼单药治疗乳腺癌脑转移方面的数据，在这项单臂的II期临床试验中，39例HER-2阳性的乳腺癌脑转移患者，经过单药拉帕替尼治疗后，ORR仅为2.6%，mPFS为3个月。2009年，LinNU等人再次报道了一项更大样本II期临床试验，入组242例既往全脑放疗后复发或进展的HER-2阳性乳腺癌脑转移患者，给予单药卡培他滨治疗，ORR为6%，mPFS为2.4个月，mOS为6.4个月。然而值得一提的是，这项研究中，给予50例患者拉帕替尼联合卡培他滨治疗，亚组分析显示ORR和mPFS有显著提高，分别为20%和3.6个月。这一结果提示拉帕替尼联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移可能优于单药治疗。

　　2012年，法国里昂莱昂·贝拉尔(LéonBérard)癌症治疗中心的ThomasBachelot博士以及他的同事们在LANDSCAPE试验研究中发现，将近2/3的未经过任何治疗的、HER-2阳性的乳腺癌脑转移患者在接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗后肿瘤体积至少缩小一半。这项单臂、多中心II期临床试验，入组44例既往未经任何治疗的、HER-2阳性的乳腺癌脑转移患者，给予拉帕替尼联合卡培他滨治疗，ORR为65.9%，mPFS为5.5个月，mOS为17个月。这项研究发表在2013年的LancetOncol杂志，使得拉帕替尼联合卡培他滨取代全脑放疗作为一线治疗HER-2阳性的乳腺癌脑转移成为可能，但这仍需要更大样本的随机对照实验数据支持。

　　2.2曲妥珠单抗

　　有一些试验证明曲妥珠单抗对于乳腺癌脑转移有一定的临床疗效，但绝大多数的试验是回顾性的。registHER试验的回顾性分析显示，258例HER-2阳性的乳腺癌脑转移患者，接受曲妥珠单抗对比未用曲妥珠单抗，mOS分别为17.5个月对比3.8个月。此外，亚组分析显示，接受曲妥珠单抗对比未用曲妥珠单抗，死于颅外疾病进展的比例分别为20%对比73.3%。上述结果显示，乳腺癌脑转移患者应用曲妥珠单抗治疗，有一定的临床获益，且生存获益主要体现在颅外转移灶的控制。然而，由于缺乏前瞻性试验的数据支持，我们尚不能确定曲妥珠单抗对于乳腺癌脑转移患者颅内疾病控制的疗效。

　　随着诊断与治疗技术的进展，乳腺癌脑转移的发病率正逐年攀升。虽然发病率仍低于肺癌，但是瑞典卡罗林斯卡学院的流行病学调查显示，早在1995年，乳腺癌脑转移发病率的增长率就超过肺癌，成为脑转移发病率的增长最快的恶性肿瘤。

　　传统治疗乳腺癌脑转移的手术与放射疗法存在极大的限制与安全隐患，而化疗与靶向治疗作为一种广泛的、相对低毒性的治疗方法受到越来越多的关注。因此，近年来，大量相关的临床试验应运而生。这些临床试验证实，血脑屏障通透性较好的药物如替莫唑胺、托泊替康并没有临床获益，相反，卡培他滨等药物却在回顾性试验中取得一定的临床获益，而埃博霉素衍生物作为一种新药则需要更多的临床试验数据支持。作为靶向药物，拉帕替尼单药对于乳腺癌脑转移的治疗可能效果尚不明显，而拉帕替尼联合卡培他滨（LANDSCAPE试验）却取得巨大成功，而LANDSCAPE试验的结果也提示我们，对于颅外疾病严重的乳腺癌脑转移患者，放疗并不是唯一选择。

　　既往这些临床试验的结果提示我们乳腺癌脑转移是一种牵涉转移肿瘤细胞与脑内微环境的复杂系统，多种因素而不仅仅是血脑屏障影响化疗与靶向治疗的效果。这就使得我们不得不进一步探索脑转移的生物学领域，近年来，大量的临床前实验证明，固有基质细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞）、肿瘤血管形成、肿瘤细胞表型与乳腺癌脑转移的形成与进展关系密切，而血脑屏障也从原来的机械屏障扩展到生物-机械屏障概念。然而，这一部分研究仍处于起步阶段，需要更多的基础及临床试验数据的支持。