非小细胞肺癌寡转移的治疗策略

　　1.非小细胞肺癌寡转移的外科治疗策略

　　IV期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）被认为是全身性疾病，因此其标准治疗方案为化疗。1995年，Hellman及其同事提出了寡转移的概念，即介于局限期和广泛转移之间的一种状态。局限期、寡转移和广泛转移采取不同的治疗策略可能使患者获益最大化。单纯手术治疗或放疗/联合全身治疗，可能为寡转移患者提供治愈的机会。

　　据报道，孤立性脑转移手术治疗后5年生存率约为15%，肾上腺转移手术治疗后5年生存率约为25%。同侧不同肺叶转移患者的5年生存率约为13%。这些结果可能支持对孤立性脑、肾上腺或肺转移患者采取手术治疗。

　　但相关研究绝大部分为回顾性，仅Downey和同事开展了一项关于NSCLC孤立性同时性转移的前瞻性II期临床试验。该研究在7年中仅招募了23例患者，其中20例患者接受了转移灶根治性治疗。然而这项研究中包括了许多N2期NSCLC患者，而N2期NSCLC应该被归为全身性疾病。该研究结果显示，入组患者的预后较差。

　　局限期、寡转移和广泛转移肿瘤的治疗可能需要采取不同的策略。尽管对肺癌所致的孤立性肺、脑或肾上腺转移的外科治疗已有很多报道，但多为回顾性研究。鉴于此，来自日本的学者开展了一项前瞻性多中心研究，进一步阐明发生寡转移而无N2淋巴结转移的NSCLC患者接受手术治疗的结局。研究结果发表在ATS杂志上。

　　入组标准：既往未经治疗、单器官转移的临床T1-2N0-1期肺癌，或经完整切除术后异时性单器官转移的病理T1-2N0-1期肺癌，伴有同时性或异时性单器官转移的肺癌患者。将转移病灶分为3组：A组包含除脑转移或肺转移外的单器官转移灶；B组包含同时性脑转移灶；C组包含肺转移灶。治疗方法为手术切除异时性转移灶，或同时切除肺癌原发灶及同时性转移灶。

　　该研究发现，2002年12月~2011年6月共招募36例患者。其中2例患者不符合入组标准，对剩余34例患者进行了分析。6例（18%）为良性病变，无转移；5例（15%）患者接受了肺癌原发灶不完全切除；20例（59%）患者实现了肺癌原发灶及转移灶的完全切除，这20例患者的5年生存率为44.7%。

　　所以，研究者认为，临床T1-2N0-1期伴单器官转移的肺癌患者适宜接受手术切除。预计5年生存率可达40%左右，与II期非小细胞肺癌的预后相当。

　　原文题目：AProspectiveStudyofSurgicalProceduresforPatientsWithOligometastaticNon-SmallCellLungCancer

　　2.非小细胞肺癌术后复发模式对预后的影响

　　Keypoint：

　　1.同样是复发，寡复发较多个复发预后好。

　　2.寡复发患者，局部复发还是远处转移预后无差异。

　　3.初始局部治疗（DLT）对寡复发患者极为重要，可使患者达到治愈的机会。

　　研究背景

　　非小细胞肺癌（NSCLC）术后复发常表现为局部复发和全身播散，近年来随着NSCLC早期诊断和多学科治疗的发展越来越多的NSCLC获得长期生存的机会，随而出现肿瘤复发和转移的患者也在不知不觉中增加，对于这部份患者的治疗决策也倍受临床医生的关注。

　　最近，有研究表明在某些肿瘤中术后寡复发通过局部治疗（DLT）可使患者达到治愈的机会，但是对于这部份患者的临床特征和预后目前知之甚少。鉴于此，来自日本的Hishida教授等开展了一项研究，研究结果发表在近期的EJCTS杂志上。该研究本描述了非小细胞肺癌的术后寡复发患者的临床特征及其预后。

　　寡复发定义：局限于单一器官的1-3个局部或远处复发病灶。其他复发模式被定义为多复发。

　　研究过程

　　该研究纳入1993年至2011年间接受手术切除且病理分期为IA-IIIB期的非小细胞肺癌患者共3275例，其中768例复发患者纳入研究。排除第二原发性肺癌和疑似病变。DLT包括手术治疗和立体定向放射治疗（放疗剂量用45Gy的或更高）以治愈为目。

　　162例（21％）患者为寡复发，其中孤立性复发129例（80％）包括区域淋巴结，脑，肺，骨和肾上腺，且寡复发患者的比例逐年上升。寡复发较多复发患者初次手术时分期较早且复发间隔时间较长。

　　寡复发患者较多个复发患者的复发后生存（PRS）明显较长（5年PRS：32.9VS9.9％）。寡复发患者中105例（65％）初始治疗接受DLT。多因素分析显示，初始DLT可改善这部份患者的PRS[比值比（OR）0.44]。而复发的位置和初始病理分期并不影响PRS。DLT后的5年PRS和无进展生存率分别为38.6和22.3％。10例长期（≥5年）无进展存活的患者中9例患者为孤立性复发。

　　研究结论

　　该研究表明，对于特定的寡复发患者，初始DLT可使患者取得良好的PRS。局部治疗（DLT）可使孤立性复发患者达到治愈的机会。

　　3.非小细胞肺癌「寡转移」如何治疗？

　　罗切斯特大学医学中心Bergsma教授近日在ExpertRev.AnticancerTher.上发表文章总结了放疗（RT）在寡转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的进展。

　　肺部恶性肿瘤是最常见的非皮肤癌症，也是肿瘤致死的首位原因。NSCLC占肺癌的85%～90%，且大部分为晚期已发生转移患者，而转移性NSCLC的治疗过去只能依赖姑息性放化疗。

　　新的药物、更好的支持治疗和先进的成像、外科及RT技术极大地提高了多种恶性肿瘤的生存甚至治愈率，但目前最有效的NSCLC化疗方案仅比支持治疗提高9%的1年总生存（OS）。过去十年个性化医疗理念的普及为晚期NSCLC患者带了新的希望，与标准化疗方案相比，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)改善了无进展生存（PFS）。

　　随着成像技术和辐射规划与处理方式的发展，出现了超分割图像引导RT，又称为「立体定向放射外科」（SRS）、立体定向放疗（SBRT）或立体定向消融放疗（SABR），显著改善了肿瘤控制率、患者耐受性及治疗便利性。SBRT的局部控制（LC）可达90-95%，已经成为失去手术机会的早期NSCLC患者的标准疗法。

　　NSCLC患者发生有限的部位和数量的转移称为「寡转移」，寡转移患者的预后较广泛转移者好，约1/4患者在清除所有转移灶后能长期生存。手术切除转移灶是过去寡转移患者局部治疗的唯一方式，现在已经进入了SBRT时代。

　　寡转移状态的界定

　　癌症的特性之一就是能够从原发灶通过血液、淋巴转移或直接扩散侵袭其它器官。肿瘤细胞能否发展为临床可检测到的转移灶取决于肿瘤细胞的特征和它们着床的环境，类似种子和土壤的关系。几十年来，临床实践中往往对寡转移患者采取积极的手术或系统性放化疗，局部治疗的价值非常有限。

　　Hellman提出「光谱理论」，认为寡转移的状态反映体内肿瘤细胞生物学行为并不活跃，对所有已知转移灶进行消融治疗能够延长无病生存甚至治愈患者。这一理论得到了很多临床经验的支持，比如结直肠癌肝转移患者肝切除和肉瘤肺转移患者肺切除均改善了长期生存。

　　越来越多的临床研究也注意到积极的局部治疗对晚期NSCLC患者的意义，但其中的困难在于如何界定寡转移状态，以及如何确定哪类患者更可能从消融治疗中获益。已经发表的文献中多依据临床资料中转移灶数目进行界定，转移灶≤5个即定义为寡转移，但是近期临床试验的数据建议根据肿瘤体积、进展速度、组织学特征、遗传学特点和肿瘤位置综合评估。

　　由于目前缺乏统一的寡转移状态界定标准，也有研究者基于转移的时间和进展对患者进行分类，诊断最初即存在转移称为从头（Denovo）寡转移，而系统治疗后仍存在的残留转移灶称为诱导/持续寡转移。其它的分类还包括寡复发和寡进展，寡复发是指治疗后出现的少量转移病变，而寡进展则指系统治疗的患者病情稳定仅有少量病变开始进展。

　　寡转移NSCLC的临床特点

　　寡转移是晚期NSCLC常见的表现，但其确切的发病率并不清楚，临床实践中根据转移灶的总数目和/或受累器官数目做出诊断。寡转移最常发生于肺、脑和肾上腺，其次是肝、脾和骨。

　　哈佛的一项研究显示约26%的晚期NSCLC患者存在寡转移，而芝加哥大学的一项关于奥沙利铂和紫杉醇的2期临床试验显示转移性NSCLC中超过50%存在寡转移。日本学者进行了一项前瞻性研究评估接受手术完全切除的NSCLC发生寡转移的情况，结果显示60%患者出现远隔部位的复发，其中55%的转移灶≤3个。美国学者在早期NSCLC患者中也统计到相似的发生率。这些数据表明NSCLC中存在相当大比例的寡转移患者。

　　PET/CT和MRI等诊断成像技术的发展有助于识别NSCLC患者的转移病灶，系统分析显示PET对于识别远隔转移具有93%的敏感性和96%的特异性，使用PET能显著提高转移灶的发现率。

　　具有较少转移灶的患者较广泛转移者预后更好。MD安德森肿瘤中心的回顾性研究显示转移性NSCLC的生存与转移灶数量显著相关。Albain的研究也发现仅有1处转移灶的晚期NSCLC患者较多发转移患者生存期长2～3个月。另一项关于早期NSCLC患者手术治疗后进展模式的研究同样显示寡转移患者生存期更长。而通过SBRT清除所有转移灶能够显著提升靶向治疗的效果。