揭开抗惊厥剂的“老底”

　　60多年前，锂盐开始用于治疗双相障碍，而该药正式获批也有超过40年的历史。然而，无论是在住院还是门诊环境下，锂盐的使用均受到了显著的限制：锂盐对快速循环型的双相障碍疗效不佳，需要长期监测血药浓度、肾功及甲状腺功能，还存在难以耐受的副作用。上述状况导致人们转而寻找可以替代锂盐的双相障碍治疗药物。

　　1967年，人们发现苯妥英可有效治疗非癫痫性情感障碍。后来的研究则显示，卡马西平和丙戊酸盐均可有效治疗双相躁狂，这也促使人们在其他的双相状态中应用这些药物，包括双相抑郁及维持期治疗等。出于对抗惊厥药物疗效的期待（预防惊厥的生理效应或许同样可以预防及治疗心境摇摆），人们踏上了继续搜寻其他药物的道路。

　　本文回顾了临床最常见的抗惊厥药物在双相障碍中的使用，同时涉及一些目前使用相对较少的药物研究新进展：这些药有望成为日后治疗的生力军。

　　卡马西平（Carbamazepine）

　　卡马西平可有效治疗躁狂及预防双相障碍复发。针对卡马西平和锂盐治疗急性躁狂及双相维持期治疗的非头对头随机对照研究（RCTs）显示，根据临床总体印象量表（CGI）评分，使用两种药物的患者病情改善相仿。值得一提的是，两种药物的停药率同样难分伯仲。

　　卡马西平的风头很快被丙戊酸盐所盖过：2008年的一项研究显示，仅有10%的患者服用的是卡马西平，而服用锂盐及丙戊酸盐的患者则分别占到50%和40%。

　　卡马西平在双相障碍治疗中的应用受到了不小的限制，部分原因在于，使用该药的患者须监测血常规、肝功及血药浓度；而之所以需要进行全血细胞计数，是因为该药可能导致粒细胞缺乏及再生障碍性贫血；该药同时具有嗜睡、头晕、恶心、共济失调等副作用。在快速加量的过程中，高敏综合征（hypersensitivitysyndrome）相对较常见。使用卡马西平预防双相障碍复发时，也可出现疗效的耐受。对于较年轻的患者而言，卡马西平治疗双相躁狂及混合状态的应答率为38-44%，而在老年患者中，相关研究数据仍缺乏。

　　奥卡西平（Oxcarbazepine）

　　近年来，有3篇针对奥卡西平治疗情感障碍的综述。治疗成人躁狂时，奥卡西平与其他心境稳定剂的疗效相仿；副作用方面，该药与安慰剂也没有显著差异，而嗜睡、头晕及共济失调的发生率似乎低于卡马西平。另一项研究中，一组患者服用900-1200mg奥卡西平，而另一组患者则使用15-20mg氟哌啶醇。在Bech-Rafaelsen躁狂评定量表得分改善方面，两组患者并无显著差异。

　　一项针对奥卡西平与安慰剂治疗儿童躁狂的研究中，奥卡西平组患儿的应答率高于安慰剂（42%vs26%），但差异并不具有统计学意义，类似趋势在使用不同量表进行评定时均可见到。另外，奥卡西平组的不良反应显著多于安慰剂，尤其是头晕、恶心及嗜睡。目前尚无奥卡西平及安慰剂治疗成人患者应答率的数据对比。因此，目前没有足够的证据推荐使用奥卡西平治疗双相障碍。上述研究的样本量均比较小，而FDA也未批准该药治疗心境问题。

　　双丙戊酸（Divalproex）

　　1994年，FDA批准双丙戊酸用于联合治疗躁狂。事实上，该药的疗效已在其他患者中得到了广泛的验证。研究显示，安慰剂与抗躁狂药比较时，双丙戊酸的应答状况最为理想。美国、英国及澳大利亚/新西兰的临床指南均建议双丙戊酸盐用于躁狂、双相维持期及快速循环型的治疗。然而在大部分国家，双丙戊酸均未被建议用于双相抑郁的治疗。

　　新近的一项综述显示，在减少抑郁症状方面，双丙戊酸显著优于安慰剂。除双丙戊酸组患者体重增加较安慰剂组显著之外，两组副作用差异不大。在治疗抑郁状态时，有人建议将双丙戊酸盐的剂量快速滴定至85-125μg/ml的血药浓度，或60mg/kg体重。

　　用于双相障碍的长期维持治疗时，双丙戊酸疗效显著优于安慰剂，而因症状复发而被迫停药的比例显著低于安慰剂（50%vs71%）。与安慰剂相比，在预防任何心境摇摆的复发方面，双丙戊酸同样较安慰剂有效，其中躁狂复发率较后者低27%，而抑郁复发率低60%。另外，在持续治疗的过程中，双丙戊酸对自杀风险的降低作用可能与锂盐相仿，而在一项为期2.5年的双盲试验中，双丙戊酸与锂盐组患者的自杀率无显著差异。其他研究显示，喹硫平联合双丙戊酸治疗存在混合症状的双相患者可改善预后。

　　双丙戊酸的应用同样存在局限性，包括需要监测血药浓度、体重、全血细胞计数、肝功能等。月经状况同样值得关注，因为该药可升高罹患多囊卵巢综合症的风险。该药同样可使胎儿出现畸形的风险翻番，而在维持期治疗中，需注意高氨血症的可能。

　　目前有三项RCT探讨了双丙戊酸在儿童患者中的应用。第一项比较双丙戊酸与喹硫平的研究中，后者的表现更佳；第二项研究比较了双丙戊酸与锂盐在双相维持期中的疗效，结果显示两组患者同等受益；第三项研究则显示，双丙戊酸对复发的预防效果与安慰剂并无差异。

　　针对双丙戊酸在老年群体中的使用，目前已有5项研究，其中4项包含了回顾性分析。研究结果显示，有59%的患者符合病情改善标准，但这些患者的血药浓度差异很大，从25μg/ml至120μg/ml不等。一项研究显示，锂盐与双丙戊酸治疗的应答率相仿，分别为82%和75%。上述结果提示，双丙戊酸的治疗窗可能较宽。

　　拉莫三嗪（Lamotrigine）

　　现阶段最后一种已被广泛研究及应用的心境稳定剂为拉莫三嗪。最初的研究大约纳入了30名受试者，结果显示，锂盐与拉莫三嗪治疗躁狂的应答率相仿。然而，更大规模的研究试图复制上述结果，却屡屡失败。

　　已有RCT对拉莫三嗪与安慰剂、奥氮平/氟西汀合剂、加巴喷丁、文拉法辛及西酞普兰治疗双相抑郁的疗效进行了比较。一项安慰剂对照研究显示，患者从拉莫三嗪200mg/d中所获得的受益显著优于安慰剂；而在剂量超过50mg/d的患者中，这一差异已具有显著性意义。一项meta分析则显示，当患者基线抑郁症状更为严重时（汉密尔顿抑郁量表得分＞24），拉莫三嗪的疗效更佳。有研究显示，拉莫三嗪的疗效与文拉法辛和西酞普兰相仿；但在另一项研究中，相比于奥氟合剂，拉莫三嗪的疗效则略逊一筹。总体来看，2012年，一项在美国指南更新后发表的综述得到结论：拉莫三嗪对于抑郁仅具有中等程度的疗效。

　　两项为期1.5年、纳入了双相躁狂或抑郁患者的研究显示，与安慰剂相比，拉莫三嗪可推迟抑郁发生的时间，而作为活性对照的锂盐则无此功效。然而，锂盐组患者复发躁狂的风险显著更低。进一步的评估显示，混合状态及过去3年内≥2次抑郁发作是患者对拉莫三嗪治疗应答较好的预测因素。

　　拉莫三嗪治疗双相II型的快速循环疗效显著优于安慰剂，但对于双相I型患者则并非如此。然而需要注意的是，在锂盐及双丙戊酸的基础上联用拉莫三嗪并不能降低快速循环型患者的抑郁严重程度；而另一项研究则提示，拉莫三嗪联合喹硫平可使患者心境正常的比例从0上升至46%。

　　在一项针对儿童患者的开放标签研究中，使用拉莫三嗪的患儿中有54%出现了应答。对老年人而言，使用平均剂量为150.9mg/d拉莫三嗪进行为期12周的强化治疗可显著改善患者的Montgomery-?sberg抑郁评定量表得分。治疗结束时，57%的受试者实现了症状缓解，而应答者的比例则为65%。

　　Connolly和Thase的报道指出，在使用拉莫三嗪时，尤其需要关注的两个问题是Stevens-Johnson综合征和潜在的体重增加。服用拉莫三嗪时发生高敏综合征的风险低于卡马西平，而缓慢加量可使这一风险进一步降低。该药的副作用主要包括嗜睡、口干及食欲和体重增加。服用拉莫三嗪时存在药物过量的危险，尽管多数情况下预后良好，但也可能导致完全性心脏传导阻滞及死亡。

　　对于儿童患者而言，拉莫三嗪的副作用主要包括反胃、皮疹及头痛。老年人服用拉莫三嗪时报告最多的不良反应为睡眠时间减少（25%）、体重下降（21%）及多尿/烦渴（19%）。若出现可能与拉莫三嗪相关的皮疹，宜停药。双相维持期治疗中，与服用锂盐的患者相比，服用平均剂量240mg/d拉莫三嗪的老年患者（＞55岁）副作用更少。

　　必须指出的是，当拉莫三嗪与丙戊酸盐联用时，拉莫三嗪的血药浓度可升高1倍，而丙戊酸盐的浓度则下降25%。遗憾的是，就目前的证据来看，拉莫三嗪最好还是与其他药物联用，以预防双相抑郁的复发。

　　其他抗惊厥药

　　在双相障碍的治疗中，还有其他抗惊厥药（加巴喷丁、左乙拉西坦、噻加宾、托吡酯、唑尼沙胺）的用武之地吗？

　　加巴喷丁曾被视为躁狂的潜在治疗药物，但却在RCT中折戟沉沙。目前，该药多应用于疼痛及焦虑的治疗。

　　在一项纳入了16名患者的小规模研究中，左乙拉西坦减少了其中7人的躁狂症状。然而，使用该药的患者出现了多种副作用。阳性结果促使人们开展了一项RCT，探讨该药治疗双相抑郁的效果。受试者在6周的时间内服用平均剂量为1132mg/d的左乙拉西坦，结果并无治疗应答的证据。

　　目前尚无针对噻加宾治疗双相障碍急性期的随机试验。一项Cochrane综述提示，该药可能导致昏厥及惊厥，而使用该药进行维持期治疗时也出现了类似的状况。

　　一项RCT显示，治疗双相抑郁时，在原有药物基础上加用176mg/d托吡酯可带来获益；还有4项RCT研究试图探讨托吡酯针对躁狂的疗效，但均以失败告终。需要注意的是，在为期8周的托吡酯治疗中，受试者的体重平均下降了5.8kg。

　　Liu及其同事所开展的meta分析纳入了两项开放标签试验和一项针对儿童患者的RCT。开放标签试验探讨的是安非他酮对体重增加的拮抗作用。然而在其中的一项试验中，患者的症状严重程度同样有所下降。另有一项研究仅报告了应答率数值上的差异（35%vs22%），安非他酮的不良反应包括食欲下降、恶心及体重下降，而快速加量可导致认知记忆功能损害。

　　针对唑尼沙胺的研究结果莫衷一是。两项试验提示该药可有效治疗躁狂，而当患者在原有治疗基础上被随机分配联用唑尼沙胺或安慰剂时，两组转归并无显著差异。一项纳入了20名双相抑郁患者、为期8周的开放标签试验显示，使用该药的患者在多个测量指标方面均有显著改善，但50%的脱落率也值得关注，主要原因包括镇静、恶心及头晕。另外，受试者的体重平均下降了3.79磅。

　　针对托吡酯和唑尼沙胺在双相障碍治疗中的应用，人们还需要开展更多的研究，尤其是RCT；针对加巴喷丁的RCT同样有必要。此前被认为有望接过治疗双相障碍的大旗的加巴喷丁在对照研究中失败而归，然而在临床工作中的其他领域，该药或可派上用场。

　　结论

　　尽管在上世纪90年代中叶，我们对抗惊厥药物治疗双相障碍的“种属效应”（classeffect）感到兴奋，但证据无情地显示，此类药物中仅有几种安全有效。在针对9种候选药物的临床应用开展的研究中，纵然被指南推荐用于治疗躁狂的药物有3种，双相抑郁有2种，维持期治疗有4种，但若对数据进行认真的复习，结果仍然令人失望。

　　在卡马西平、奥卡西平和双丙戊酸这3种被推荐治疗躁狂的药物中，卡马西平的临床应用受到了副作用、监测血药浓度及粒缺/再障风险的限制，与其关系较近的奥卡西平使用证据尚不充分：奥卡西平与安慰剂相比仅有数值上的差异，而这一差异并不具有统计学意义。

　　拉莫三嗪和双丙戊酸被推荐用于双相抑郁的治疗。但数据回顾显示，拉莫三嗪仅在4项RCT中的1项确凿优于安慰剂，但不如奥氟合剂；惟有双丙戊酸同时具有治疗双相躁狂及抑郁的双重证据。

　　拉莫三嗪的有效性似乎仅局限于FDA所批准的预防双相抑郁复发。其他针对抗惊厥药治疗双相障碍的研究结果为阴性：加巴喷丁和左乙拉西坦治疗无效，噻加宾和唑尼沙胺耐受性欠佳，而托吡酯和唑尼沙胺的有效性证据尚缺。

　　尽管需要监测血药浓度，同时存在相当多的副作用，但双丙戊酸在治疗躁狂、双相抑郁及预防复发方面，无论是成年人、儿童及老年人，似乎还算安全有效。针对托吡酯和唑尼沙胺的研究仍需进一步开展。