药物相关性胃肠黏膜损伤的防治

　　临床上常见的能引起胃肠黏膜损伤的药物主要有三类：抗血小板药物、非甾体抗炎药及糖皮质激素。近年来质子泵抑制剂(PPIs)广泛用于药物相关性胃肠黏膜损伤的防治[1-3]，那么PPIs具体应该怎么用，你清楚吗？

　　抗血小板药物

　　抗血小板药物在临床治疗中的应用日益广泛，大量循证医学证据显示了其在冠心病、血栓栓塞性疾病一级和二级预防中的益处。

　　目前临床常用的抗血小板药物主要有四类：抑制血小板花生四烯酸代谢药物如阿司匹林、特异性抑制ADP活化血小板药物如噻氯匹定及氯吡格雷、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂如替罗非班及增加血小板内环核苷酸含量药物如双嘧达莫及西洛他唑等。

　　各类药物通过不同的作用机制，发挥不可替代的临床疗效，但同时也存在增加胃肠道出血的风险，无论是单独或联合应用，无论是短期和长期应用，疗效和风险并存，特别是联合应用时可能诱发出血倾向明显增加。研究提示：氯吡格雷(75mg/d)与阿司匹林(100mg/d)导致消化道出血的危险相似，两者联用时，消化道出血发生率明显高于单用，其风险增加2-3倍。新型ADP受体拮抗剂，如普拉格雷和替格瑞洛与氯吡格雷比较的大规模研究提示可进一步降低心血管事件风险，但同时带来出血风险增加[1]。

　　1抗血小板药物导致胃肠黏膜损伤的机制[1-3]

　　抗血小板药物致相关性胃肠黏膜损伤的机制不同，与药物本身的性质、药理作用等相关。

　　阿司匹林主要是对消化道黏膜有直接局部刺激作用，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；及抑制血栓素A2(TXA2)的合成，干扰血液凝固的共同作用导致胃肠黏膜损伤。

　　氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管合成和影响溃疡愈合。ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括阿司匹林、非甾体抗炎药以及幽门螺杆菌感染导致的消化道损伤。

　　替罗非班与非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体高选择性结合，阻止血小板聚集、黏附等活化反应，从而导致胃肠道出血。

　　抗血小板凝集药物联合应用，因对胃肠黏膜损伤的机制不同，对于每一位个体患者而言，三联的危险大于双联，双联的危险大于单用。

　　2抗血小板药物相关性胃肠黏膜损伤的临床表现[1]

　　常见症状有恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。常见病变有食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠狭窄等。

　　消化道溃疡发作期，中上腹部可有局限性压痛，程度不重，其压痛部位多于溃疡的位置基本相符。有消化道出血者可有贫血和营养不良的体征。

　　3预防性应用PPIs的药物方案[1-2]

　　减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程

　　为预防或治疗阿司匹林所致的胃肠道损伤，PPIs是首选药物；与单用抗血小板药物相比，加用PPIs或H2受体拮抗剂可降低上消化道出血危险，而PPIs的疗效优于H2受体拮抗剂。

　　高危因素

　　年龄大于65岁，消化性溃疡、溃疡并发症史、幽门螺杆菌感染、吸烟与饮酒等患者，与PPIs联合是防范胃肠道损伤的首选方案。

　　对于有溃疡性疾病史的患者，在开始启动阿司匹林治疗之前，应认真评估胃肠出血的风险，及时给予相应的胃肠保护性治疗。应充分评估患者的危险分层、用药指征、出血的评估和死亡性危险的评估，并规范给予抗血小板药物和质子泵抑制剂，最大限度地减少抗血小板药物导致的胃肠道损伤。有溃疡史或溃疡并发症史的患者应接受Hp检测，阳性者须根除Hp。

　　单用阿司匹林：多用于心脑血管疾病及高危因素患者，如没有禁忌症，需长期口服给予小剂量阿司匹林(75-150mg/d)。一般患者在前3个月胃肠道副作用发生率较高，建议此期间有高危因素患者可联合PPIs的口服制剂，其后根据患者个体情况调整方案。

　　联合用药

　　双重抗血小板用药、三联抗血小板用药、抗血小板药物联合抗凝用药、合并皮质类固醇、抗抑郁药、非甾体抗炎药等联合给药期间，应选用PPIs口服制剂预防性给药，以减少胃肠道并发症。联合用药导致消化道出血，或有高危因素并行经皮冠状动脉介入治疗等情况，则需短期静脉内给予PPIs，前者用于治疗，后者是对患者保护性用药。

　　4治疗性应用PPIs的药物方案[1]

　　发生抗血小板药物胃肠黏膜损伤，出现急性消化道出血，一般采用静脉大剂量给予PPIs治疗，有条件可与内镜下止血联合持续静注，可获良好对症治疗效果。应注意的关键问题是如何调整原抗血小板治疗方案，特别是对于高危患者需特别慎重，方案调整应考虑：

　　发生消化道出血后，经过积极治疗患者情况稳定后，所有患者应该考虑尽早恢复抗栓治疗，因长期中断抗栓治疗将明显增加心血管不良事件的风险；

　　根据消化道损伤的危险和心脑血管疾病的风险，个体化评估是否停用抗血小板药物、停用时间间期；

　　如果患者仅表现为消化不良症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药；

　　发生溃疡、出血的患者，积极给予PPIs或H2受体拮抗剂，且首选PPIs，同时给予胃黏膜保护剂；

　　出血性疾病患者禁用抗血小板药物：急性、严重出血的患者暂时停用抗血小板药物；心脑血管疾病的高危患者，在内镜止血和持续静脉给予PPIs治疗成功后3-7天，在密切防范及监测无再出血发生时，可恢复血小板治疗；其他情况7-10天没有观察到再出血迹象时，考虑重新开始抗血小板治疗[1]；

　　使用阿司匹林导致的消化道出血，非心脑血管疾病的高危患者，一般在溃疡治愈后8周恢复抗血小板治疗；对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林和PPIs联合治疗；目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林，尤其是作为心血管病一级预防[1]；

　　非消化道小出血例如牙龈出血、痔出血，在局部处理能控制出血时，可不必停止抗血小板治疗，如不能完全控制应停用并采取相应措施进行止血；

　　经过积极治疗仍然不能控制出血，或因血小板功能受到抑制，应考虑输注新鲜血小板。

　　无论使用哪一种治疗方案，要综合考虑个体患者的病变严重程度，权衡获益与风险，进行充分的评估和治疗过程的密切监护，力求得到最大效益，使不良反应降至最低。

　　5PPIs与氯吡格雷的相互作用[1-4]

　　现有的临床研究尚不能证实联合PPIs增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或总死亡率，但PPIs可使服用氯吡格雷的患者在降低消化道出血风险方面获益。

　　从药理学角度看氯吡格雷是前提药物，在体内通过代谢、氧化水解成具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆地与ADP受体结合，发挥抑制血小板聚集的作用。此过程受细胞色素P450同工酶系统的调控，其中CYP2C19起主导作用。

　　PPIs在药动学和药效学等方面同样依赖细胞色素P450同工酶系统，参与PPIs代谢的CYP主要是CYP2C19和CYP3A4。奥美拉唑、兰索拉唑主要经CYP2C19和CYP3A4代谢，泮托拉唑具有独特的硫酸化Ⅱ相代谢旁路，当其他药物在Ⅰ相代谢时，它可通过Ⅱ相旁路代谢，从而不易发生药物代谢酶系的竞争作用；雷贝拉唑主要通过非酶途径代谢，因此与其他药物间的相互作用较少。2009年FDA建议“服用氯吡格雷的患者需要联合使用PPIs时，应尽量避免使用奥美拉唑及埃索美拉唑”。

　　药理学研究证实不同PPIs对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在差异，但尚无临床预后终点研究证据，对于服用氯吡格雷的患者，临床医师应遵循药物说明书，选择没有争议的PPIs，理论上可以选择对氯吡格雷影响较小的泮托拉唑和雷贝拉唑，但临床尚待进一步的研究证实。

　　建议根据患者具体情况，决定PPIs联合应用的时间，高危患者可在抗血小板治疗的前6个月联合使用PPIs，6个月后改为H2受体拮抗剂或间断服用PPIs[4]。

　　非甾体抗炎药

　　非甾体抗炎药(NSAIDs)作为一类具有抗炎、镇痛、退热和降低血小板黏附力作用的药物，临床应用广泛，但其胃肠道副作用也较多。

　　NSAIDs相关性胃肠黏膜损伤主要是指长期服用NSAIDs后引起胃窦、幽门前、胃体部的损伤；临床表现多种多样，也可毫无症状，多表现为消化不良、腹胀、腹痛、溃疡、出血、穿孔等。由于NSAIDs本身具有镇痛、抗炎作用，导致临床上常见无痛性溃疡、出血，严重者可危及生命[1]。

　　NSAIDs对胃肠道影响的病理学基础是使肠道细胞线粒体的氧化磷酸化失耦联、抑制保护性前列腺素的合成和增加肠道的通透性。其中NSAIDs对环氧合酶(COX)活性的抑制是其导致药物相关性胃肠黏膜损伤的主要原因、NSAIDs抑制COX活性，减少内源性前列腺素(PG)的合成，使PG抑制胃酸分泌、保护细胞及防止有害物质损伤胃黏膜的作用减弱[1]。

　　1非甾体抗炎药分类及胃肠道风险

　　非甾体抗炎药分为非选择性COX抑制剂、选择性COX-1抑制剂、选择性COX-2抑制剂、选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂、一氧化氮(NO)释放型。

　　不同种类药物对胃肠道黏膜损害的危险程度不一致，将常规剂量下对胃肠道损害比较轻微的布洛芬引起黏膜糜烂、溃疡形成、并发出血的相对危险度，定义为1.0，常用NSAIDs对胃肠道黏膜损害危险系数如下表所示[1]：

　　2NSAIDs相关性胃肠黏膜损伤的临床症状

　　NSAIDs相关性黏膜损伤常表现为消化不良、消化性溃疡、消化道出血和穿孔、小肠黏膜损伤和大肠黏膜损伤，以消化不良和消化性溃疡最为常见。其中消化不良常表现为腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹饱胀、嗳气、食欲减退等。口服NSAIDs相关性消化性溃疡的主要症状为上腹部痛，亦可无症状，疼痛无节律性，具有以下特点：

　　胃溃疡多于十二指肠溃疡，服用NSAIDs的人群比一般人群胃溃疡发病率高40倍，十二指肠溃疡发病率高8倍，而在临床镜检过程中，肠溃疡多于胃溃疡，尤其是出血者；

　　胃窦部多见；

　　溃疡易发生出血或穿孔；

　　溃疡易发生在老年妇女、有溃疡史、吸烟、饮酒或接受糖皮质激素治疗者[1]。

　　消化道出血和穿孔是消化道溃疡的严重并发症，可表现为大便潜血阳性或黑便，亦可为柏油样便、呕血或多次血便，其中最凶险者为黏膜下横颈动脉破裂出血，需内镜下治疗或外科手术。

　　根据病程可分为急性损害和慢性损害[1]：

　　NSAIDs引起相关性胃肠黏膜损伤的个体差异大，对于一些胃肠功能障碍的患者，其首次使用就可以导致胃肠黏膜损伤的发生，对于一些耐受性良好的患者，长期使用NSAIDs也未见黏膜损伤的发生。所以在使用NSAIDs时，应对患者进行评估，根据患者具体情况制订个体化防治方案。

　　3NSAIDs相关性胃肠道黏膜损伤的预防[1]

　　一般措施

　　严格掌握用药适应证，高危者应慎用或选用对胃肠黏膜损害较小的代用品；

　　NSAIDs相关胃肠黏膜损害，通常呈剂量依赖关系，所以用药剂量不宜过大，应从各种NSAIDs治疗的最小有效剂量开始用药；

　　避免同时应用多种NSAIDs；

　　避免与抗凝剂或皮质类固醇合用；

　　改变给药时间、途径和药物剂型，如餐后给药、肛门给药、皮肤给药及静脉给药，都可不同程度降低NSAIDs对胃肠道的损害。

　　选用对胃肠道毒性较低的NSAIDs：布洛芬、双氯芬酸钠的胃肠道毒性相对较低；萘丁美酮和美洛昔康引起胃肠道不良反应比传统NSAIDs少；此外，应用选择性COX-2抑制剂如塞来昔布可进一步提高胃肠道的安全性。

　　预防性用药方案[1-2]

　　NSAIDs溃疡并发症的危险因素包括：既往消化道并发症，年龄，同时应用抗凝剂、糖皮质激素和其他NSAIDs（包括低剂量和高剂量阿司匹林），以及慢性病特别是心血管疾等；Hp感染会增加NSAIDs和阿司匹林相关消化道并发症的风险，是一个独立的危险因素，在接受长期NSAIDs和阿司匹林治疗前检查并根除Hp对患者有益。

　　NSAIDs溃疡并发症的风险等级及预防建议

　　同时有心血管风险及胃肠道风险患者的预防

　　4NSAIDs相关胃黏膜损伤患者的治疗[1]

　　停用、减量或换用NSAIDs

　　首先根据患者使用NSAIDs的治疗目的评估患者是否可以停用NSAIDs；对于强直性脊柱炎、骨性关节炎或进行抗凝治疗的患者，均须长期使用NSAIDs治疗，在其发生NSAIDs相关的胃肠黏膜损伤时，应考虑药物治疗。

　　药物治疗

　　常用的药物有胃黏膜保护剂、抑酸剂、促胃肠动力药、促凝血药物、生长抑素等，可根据损害的部位及症状选用药物。

　　上消化道溃疡的治疗药物有胃黏膜保护剂、抑酸剂等应用。下消化道溃疡的治疗药物有肠道黏膜保护剂、肠道微生态制剂。针对幽门螺杆菌(Hp)阳性的患者，应给予根除治疗。消化道出血的治疗可使用抑酸剂、促凝血药物、生长抑素、内镜下喷洒药或注射药物或介入治疗。

　　NSAIDs所致消化道出血，短期内再出血发生率要比其他原因高，特别是口服阿司匹林的患者，促凝血药物应及时和尽早应用。

　　手术治疗

　　穿孔、梗阻、大出血等需要手术治疗。

　　大量研究表明，PPIs对NSAIDs相关性胃肠黏膜损伤预防及治疗均有效果，它具有高效抑制胃酸分泌、扩张胃黏膜血管、改善胃黏膜血流、增加内源性前列腺素合成等作用，可显著改善患者的胃肠道症状，预防消化道出血，提高胃黏膜对NSAIDs的耐受性；PPIs还可能通过抑制胃黏液分泌，提高黏膜的巯基生物利用度，纠正被NSAIDs扰乱的细胞生长周期动力学等来保护胃黏膜。

　　糖皮质激素

　　糖皮质激素(GCs)是由肾上腺皮质分泌的一类含固醇类激素，生理情况下肾上腺皮质每日分泌GCs约10mg，起着调节机体物质代谢、调控器官发育功能并参与应激反应，维持内环境稳定等重要作用；超生理剂量的外源性GCs作为一种固醇类消炎药，有抗炎、抑制免疫、抗休克、抗毒素等主要药理作用。

　　伴随着GCs的广泛应用，药物相关性胃黏膜损伤逐渐增多，如胃黏膜充血水肿、出血点、消化性溃疡，乃至出现出血、穿孔等。但究竟GCs是否增加胃肠道溃疡及出血的危险性一直有争议。

　　GCs对胃肠黏膜有双重作用，既有致溃疡作用又有黏膜保护作用：生理剂量GCs能增加胃液、胰液和其他消化酶的分泌，促进胆汁合成和分泌，增进食欲和消化功能；还能改善黏膜的状态，保护黏膜不受应激侵害。大剂量长时间应用GCs则使胃肠黏膜容易受损，发生溃疡及出血穿孔并发症的概率增加[1]。

　　1外源性GCs致溃疡作用的危险因素[1]

　　剂量与维持时间：大剂量长期应用GCs增加了胃肠黏膜损伤的发生风险；

　　联合用药：联用NSAIDs大大增加了GCs相关胃黏膜损伤的风险；

　　Hp感染：Hp能否增加GCs胃黏膜损伤的风险未能得到证实；

　　性别：可能危险因素；

　　某些疾病如慢性阻塞性肺疾病可能使胃肠黏膜易于受GCs损伤；

　　尽管多个因素可能与GCs相关消化道溃疡病发生风险相关，但GCs剂量和维持时间长短，联合NSAIDs是GCs导致消化道溃疡病及并发症的确切危险因素。

　　2使用GCs患者预防性应用PPIs的建议

　　目前对于使用GCs的人群是否要应用PPIs预防胃黏膜损伤，相关指南并没有直接证据，但依据外源性GCs致溃疡作用的危险因素，建议：

　　给药剂量（以泼尼松为例）大于0.5mg/(kg*d)的人群，应予以PPIs预防胃黏膜损伤；

　　GCs联用NSAIDs的人群，无论何种剂量，都应予以PPIs预防胃黏膜损伤；

　　长期服用维持剂量：2.5-15mg/d的人群，应密切关注其胃肠道出血症状，必要时予以PPIs[1]。