枸橼酸氢钾钠: 为何是最重要的防石与溶石药?

枸橼酸盐作为预防泌尿系结石复发的治疗药物，已经在临床应用多年并已取得较好的效果。目前，用于预防结石形成的枸橼酸盐主要有两种:在北美广泛使用的枸橼酸钾，另一种就是在欧洲被普遍接受的枸橼酸钾钠、枸橼酸氢钾钠。它们在临床应用已有几十年历史。枸橼酸氢钾钠作为一种新的枸橼酸盐，2004年在我国上市。现简述该药的生理意义、作用机制和应用原则。

一、认识枸橼酸盐

枸橼酸及其盐在泌尿系结石的形成和预防中起着十分重要的作用。早在1931年，Osterv首先提出尿液中枸橼酸浓度的降低可促进含钙结石的形成。1934年，BoothbyandAdams发现两例结石患者的尿液枸橼酸盐排泄减少。但这些在此后的近50年内没有引起足够的重视，研究者认为低枸橼酸盐尿仅出现在尿路感染的患者，把低枸橼酸尿归结为细菌感染的结果。1983年Rudman等重新发现肾结石患者尿液的枸橼酸盐排泄减少。1985年7月，美国食品药物管理局批准枸橼酸钾作为单味药治疗低枸橼酸尿性草酸钙结石、尿酸结石及轻中度高尿酸尿性草酸钙结石。作为临床药物，枸橼酸及其盐具有无毒、价廉、副作用小、可长期服用等优点而被广泛应用且无论是草酸钙结石、尿酸结石还是胧氨酸结石，都可选用枸橼酸盐药物进行治疗。Cody等(1994)研究表明，枸橼酸根可与各型草酸钙晶体发生吸附，与晶体中的钙更好的配位抑制晶体的生长。同时，在膜模拟体系中发现随着枸橼酸浓度的增大，不但一水草酸钙晶体的密度减小，而且它的尺寸也变小了。新近，关于肾草酸钙结石发病机制中重视草酸、草酸盐晶体与肾上皮细胞相互作用致结石形成。

Thamilselvan等对体外细胞试验研究表明草酸、草酸钙晶体可诱发脂质过氧化反应而损伤上皮细胞，进而致结石形成明。这种新观点丰富了草酸钙结石的发病学说，同时也提示枸橼酸可能通过减少尿钙，进而减少草酸钙的产生，减轻草酸钙对上皮细胞的毒性作用，抑制结石形成。

从生物化学角度来看，枸橼酸是一种三羧酸，为弱酸，又称为柠檬酸。枸橼酸可从胃肠道中吸收，也可以通过乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合在体内形成。从肾小球滤过的枸橼酸在近端肾小管重吸收，只有约10％—35％从尿液排出。尿液中的枸橼酸已被认识可以抑制尿液中的钙盐结晶。枸橼酸的排泄是经过滤过、重吸收、管周转运、肾小管上皮细胞合成的过程。正常人每天尿枸橼酸的平均排泄量是640mg。低枸橼酸尿是指尿中的枸橼酸含量较低,是尿结石形成的重要危险因素。低枸橼酸尿常见于肾结石，代谢性酸中毒，慢性腹泻综合征的患者。在尿液中，枸橼酸可与Ca2+离子形成含有1个五元环和1个六元环的螯合物。尿内枸橼酸主要由未被肾小管重吸收的枸橼酸组成，而由肾小管分泌的很少，它可经肾小球自由滤过，主要是在近端肾小管被重吸收。

二、低枸橼酸尿

既然人们已认识到结石的形成与尿中的枸橼酸偏低有关，但何种情况下为低枸橼酸尿？美国达拉斯研究组曾将枸橼酸尿的正常低值定义为：无论年龄、男女，枸橼酸排泄量为220mg/d，而1983年MenonandMahle将低枸橼酸尿定义为：男性每天枸橼酸排泄量少于0.6mmol(115mg)，女性每天少于1.03mmol(200mg)。目前所公认的是把尿枸橼酸排泄量小于1.66mmol/(320mg/24h)时称为低枸橼酸尿。重度的低枸橼酸尿是指每天枸橼酸的排泄少于100mg，轻度至中度低枸橼酸尿是指每天枸橼酸的排泄在100-320mg。但是这些定义都有其局限性，其局限性来自于其参考值所适用的统计学及人口学资料，这些定义值不能很好地反应尿结石成石所需的枸橼酸浓度。女性尿液枸橼酸盐通常比男性高，绝经前比绝经后要高。因为如此，在不同的实验室枸橼酸的正常范围有所不同。除了具有单纯二水草酸钙结石的男性，低枸橼酸尿在结石形成中的女性要比男性更常见。

虽然每天枸橼酸的排泄少于320毫克被定义为低枸橼酸尿，但是大多数健康人每天尿枸橼酸的排泄超过600mg。一些研究认为目前有关低枸橼酸尿的定义中忽略了尿中枸橼酸浓度，而侧重于24小时尿枸橼酸的排泄量。他们认为尿结石成石的合适枸橼酸浓度水平，应超过健康人尿枸橼酸浓度参考值范围的下限,更接近于统计学中参数组中的均值或接近于中位数的值。尿石形成的适合尿枸橼酸浓度水平可能会从每天500至800mg不等，并且有研究者将每日枸橼酸排泄的临界值定为男性450mg/24h，女性550mg/24h。

在体液循环中，枸橼酸盐的浓度大约0.14mmol，以三价阴离子单体存在。肾脏滤过的75%枸橼酸盐大多在近端小管重吸收，其余被排泄。肾皮质中枸橼酸盐浓度一般超过外周血。由近端小管重吸收的枸橼酸盐进入胞内线粒体，然后经三羧酸循环氧化成二氧化碳和水。代谢性酸中毒加速枸橼酸盐在皮质线粒体的流入，抑制流出。线粒体介导的枸橼酸盐代谢受激后，胞质中柠檬酸盐下降，这样增加了经刷状缘膜钠－枸橼酸盐协同转运蛋白转运的柠檬酸盐吸收。因此代谢性酸中毒通过增加枸橼酸盐的重吸收和线粒体氧化来减少枸橼酸盐的排泄。代谢性碱中毒减少线粒体枸橼酸盐的摄入，增加尿液枸橼酸盐的分泌。一些诱发胞内酸中毒的因素，诸如低血钾,含酸高的高蛋白饮食，运动,均减少枸橼酸盐的排泄。而一些诸如苹果酸盐，延胡索酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐等有机酸通过增加碱负荷，增加肾内枸橼酸盐底物的合成来增加尿液枸橼酸盐的分泌。怀孕期间，尿液枸橼酸盐排泄增加可能是与雌激素或孕酮的活动有关。据报道PTH，肾钙素，维生素D能够增加枸橼酸盐的排泄，而雄激素则减低排泄。

三、枸橼酸盐抑制成石的机制

枸橼酸盐是尿液中一种重要的钙结合物，可以降低离子钙的浓度，抑制草酸钙晶体自发和异相成核形成。如果单从每一摩尔量的角度考虑，枸橼酸盐抑制能力远不如其他物质，但其在尿液中的生理浓度又远高于其他物质，因而是一种强力抑制物。枸橼酸盐广泛分布在体内，也是一种重要的能源。吸收的枸橼酸盐被氧化使其带有碱基，碱基可以提高小管细胞内的pH值和HCO3-浓度，以及通过减少枸橼酸盐向线粒体转运来抑制小管枸橼酸盐的重吸收。给正常受试者口服既定剂量的碳酸氢钾或枸橼酸钾，尿液PH值与枸橼酸盐同等程度升高。Sakhaee发现尿液柠檬酸盐的分泌和碱的吸收存在正相关，并且正常受试者与结石患者之间无差异。

枸橼酸在尿结石形成的机制中扮演着重要的角色。枸橼酸钾能够恢复尿中枸橼酸盐的正常水平，降低尿液的饱和度，抑制钙盐结晶。由于低枸橼酸尿症见于许多不同的情况，每一种情况的处理不同。

首先，在尿液中，枸橼酸可与Ca2+离子形成含有1个五元环和1个六元环的螯合物，使钙离子的活性下降，从而降低磷酸钙和草酸钙在尿中的过饱和。目前并不完全清楚枸橼酸与钙的络合机制，但研究已证明其涉及钙-柠檬酸-磷酸盐复合物的形成。复合物的形成过程依赖于尿pH值，pH值的增加似乎要比尿枸橼酸本身的增加更重要。枸橼酸对尿中结晶的形成和钙盐的沉淀有着直接的抑制作用。正常人和尿石症患者的尿中大分子不仅在浓度上存在差异，而且在结构和性质上存在差异。

其次,大分子物质中有成石促进因子如骨桥蛋白，或成石抑制因子如Tamm-Horsfall蛋白，结石患者尿中成石抑制因子的抑制活性(而非浓度)比正常人低。枸橼酸可以增加尿中抑制草酸钙聚集的Tamm-Horsfall蛋白，同时抑制尿骨桥蛋白的表达，骨桥蛋白是尿结石基质蛋白的重要组成。此外尿枸橼酸的排泄可以提高尿pH值，以及上述的钙-柠檬酸-磷酸复合物的形成，低尿pH值是尿酸结晶和尿酸结石形成的重要因素。尿pH值的提高可以预防尿酸结石的形成。

第三、酸碱状态对枸橼酸的排泄影响很大。枸橼酸盐自身的抑制活性也随尿pH升高而增大，如在pH为7．4时，枸橼酸盐的抑制活性是pH为6．0时的2倍。碱中毒可以增加枸橼酸的排泄，酸中毒则降低其排泄。酸性状态可以增加线粒体内三羧酸循环对柠檬酸的利用。其结果是细胞内较低的柠檬酸促进胞外柠檬酸的重吸收，从而减少枸橼酸排泄。枸橼酸的排泄障碍可因酸中毒，低血钾(导致细胞内酸中毒)，高动物蛋白饮食，尿路感染（UTI）所引起。

第四，远端肾小管性酸中毒的患者应用枸橼酸钾疗法可纠正代谢性酸中毒和低血钾。此外它能恢复尿枸橼酸盐的正常水平，在严重酸中毒的患者中可能需要大剂量的枸橼酸酸钾(120mEq/d)。在纠正酸中毒的同时使尿钙降至正常。肾小管酸中毒的患者尿pH偏高，治疗后尿pH较治疗前升高较少。枸橼酸钾可降低尿中草酸钙的饱和度(降低尿钙水平及形成枸橼酸钙复合物鳌合物)。尿中磷酸钙饱和度不增加，因磷酸盐分解增加相对较小，足以被钙离子浓度下降所抵消。此外枸橼酸盐直接作用增强了抑制草酸钙及磷酸钙结晶的活性。

第五、对于慢性腹泻状态治疗的一部分包括应用枸橼酸盐纠正酸中毒(这些患者伴随慢性腹泻导致碳酸氢根慢性丢失)。枸橼酸钾的剂量取决于低枸橼酸尿的严重程度。剂量范围60-120mEq/d，分三次或四次口服。

由于噻嗪类药物引起低钾血症导致细胞内酸中毒，可导致低枸橼酸尿症。高尿钙的患者应用噻嗪类药物治疗时，需要以枸橼酸钾的形式补钾。因应用噻嗪类药物引起低钾血症的患者应行补钾治疗，枸橼酸钾与氯化钾同样有效。此外，在应用噻嗪类药物治疗期间，枸橼酸钾不但防止尿中枸橼酸盐浓度下降，还可增加其分泌。

第六、特发性低枸橼酸尿性草酸钙肾结石包括单纯的低枸橼酸尿症和同时合并其他异常(如高钙尿症或高尿酸尿症)。结石的主要成分为草酸钙。枸橼酸钾可增加尿中枸橼酸盐浓度，使尿中草酸钙的饱和度下降。但枸橼酸钠治疗的结果导致钠负荷增加，枸橼酸钠不能降低尿钙分泌。枸橼酸钾或钠碱（枸橼酸钠或者碳酸氢钠）能纠正酸化的尿液，使尿PH上升，此时部分结石甚至能部分溶解。枸橼酸钾还能降低尿钙排泄，从而降低钙结石形成的风险，因为低尿PH也是钙结石形成的风险因子之一。

第七、尽管目前，仍无前瞻性的随机的临床试验来评估碱化尿液的药物在预防或溶解尿酸结石的作用，但是有两例评估评估碱化尿液治疗在预防尿酸结石复发方面作用的研究，分别是有Pak和Rodman主持的。Pak和其同事给予18位患者（6位尿酸结石患者和12位由尿酸和钙盐组成的混合结石患者）30-80mg/d的枸橼酸钾，平均用药时间为2.78年；发现尿平均PH从5.3上升到6.19，且尿中不溶尿酸的水平明显下降，平均结石形成率从1.2个/人/年降至0.1个/人/年，缓解率达94%。Rodman对17位尿酸结石患者或是因结石而反复肾绞痛者进行了研究，其隔天给予患者钾碱（枸橼酸钾或碳酸氢钾），平均治疗时间为2.5年。患者通过短范围的PH试纸监测尿PH，发现平均尿PH为6.8，且试验过程中无结石复发。

对有痛风体质患者治疗的目标是增加尿pH至高于5.5，最好在6.5—7.0之间。在过去，应用碳酸氢钠或联合钠、钾的碱性制剂可碱化尿液。钠的碱性制剂通过提高尿pH可增加尿酸溶解，抑制尿酸结石形成，这些药物可能会有促进含钙结石(磷酸钙或草酸钙)形成的副作用。因枸橼酸钾不但是好的碱性介质，又可避免含钙结石形成，因而有其优势。枸橼酸钾需要足够剂量(30-60mEq/d，分两次或三次口服)以维持尿液pH高于6.5。应避免尿液碱性大于7.0,pH越高，形成磷酸钙结石的风险就越大。若尿酸排泄增加或高尿酸血症，应增加别嘌呤醇(300mg/d)。碱化尿液治疗的目标是使尿PH在6.0和7.0之间；因为尿PH＞6.1时，不溶解的尿酸结石大量减少；当尿PH低于7.0时，可减少磷酸钙结石的发生。一般推荐碱的起始剂量为20-40mEq/d，分2-3次服用。而乙酰唑胺—一种碳酸酐酶抑制剂，其疗效较枸橼酸钾和枸橼酸钠强，虽能提高尿PH，但同时其诱导代谢酸中毒，使尿枸橼酸下降。枸橼酸钾和钠碱一般能较好耐受，其首要副作用为肠道反应包括恶心、胃胀和/或腹泻。餐后服药可能减轻症状。枸橼酸钾很少会至高钾血症，但在肾功能不全时易发生；因此，肾功能不全是枸橼酸钾的禁忌症。

第八、与代谢性疾病相关的结石。研究提示肥胖结石患者尿酸结石发病率的增加，可能是因为比正常体重的患者产生更多的酸性尿。联合两个美国最大的结石中心的数据发现尿液pH与体重有直接的关系。当体重增加时，尿液的pH降低。这一发现显示与饮食无关，但可能是肥胖患者患2型糖尿病增加的结果。糖尿病损害了氨的分泌，这些患者表现为尿酸结石形成的增加。如果肥胖是结石的一个危险，那么减体重饮食对结石的形成有什么影响?

现在的饮食时尚包括低碳水化合物、高蛋白和高脂肪饮食。试验证据提示这种饮食更易增加患者患结石的危险。在一个Atkins饮食的研究中，10个健康的受试者在临床营养师的监护下参加低碳水化合物、高蛋白和高脂肪饮食6星期。6星期后，尿液的pH从6.09降到5.67，酸的分泌每天增加51mEq，尿液构橡酸盐的水平从763mg/d降至449mg/d。另外，尿液中未离解的尿酸的饱和度增加超过2倍;尿钙的水平从160mg/d增加到248mg/d，导致建立的钙平衡降低90mg/d。因此，食用低碳水化合物的饮食，显著的增加了肾的酸负荷，增加了结石形成的危险，和可能增加骨丢失的危险。到目前，没有一个长期的临床效果研究显示饮食与结石形成的关系。证据显示碱疗法可显著降低酸中毒和低碳水化合物、高蛋白饮食患者结石形成的可能。肥胖是结石形成的独立的危险因素，尤其是女性。肥胖患者有高的尿酸结石倾向。高蛋白、低碳水化合物饮食可增加结石形成的危险。

第九、正常人尿中几乎不含有胱氨酸，但尿中的胱氨酸的含量超过每日250mg时才会出现结晶，换句话说，胱氨酸的含量小于此值时，不必治疗。如果胱氨酸的含量低于500mg/日时，系轻中度胱氨酸尿，可单用碱化疗法，将尿液pH值调整到7.5。尿PH是调节胱氨酸溶解度的重要因素之一。但只有通过大量且频繁的使用碱来碱化尿液来将尿液PH升至7-7.5时，胱氨酸溶解度才会明显增加。另外，药物的疗效也是因人而异，因此确定患者的个体使用剂量比较困难。如果可能，应直接测定尿胱氨酸的饱和度而不是反复单一的测定尿PH和胱氨酸溶解度。中度尿胱氨酸排泄量增加，即尿胱氨酸排泄量250～500mg/d，应通过碱化尿液来控制。胱氨酸在尿中的溶解度具有pH值依赖性。然而，除非尿液pH值在7.5以上，否则胱氨酸的溶解性并不会明显增加。但若尿pH值高于7.2，理论上会诱发磷酸钙的沉淀，因此，尿液碱化疗法的治疗窗很窄。枸橼酸氢钾钠是一种常用的尿液碱化剂，服用剂量是将尿液pH值调整到7.0附近为宜。钠盐和钾盐已被广泛用于增加尿PH。钠盐因高钠饮食增加尿胱氨酸的排泄量，因此其疗效较枸橼酸钾差，除非患者由于泌钾障碍而患有高钾血症。Fjellstedt等发现枸橼酸钾和碳酸氢钠碱化尿液的能力相当。尽管碱盐可能有帮助，重要的是不要忘记胱氨酸的pKa为8.3，这可能带来两个问题。首先很难达到这样高的尿pH，过度碱化尿液是不现实的目标。第二，提高尿液达到这样高的pH水平，将增加磷酸钙结石的风险。

总之，枸橼酸盐通过数条途径抑制结石形成：①与钙形成复合物（鳌合作用），减少尿中钙盐的饱和度；②直接抑制草酸钙和磷酸钙的结晶、生长和聚集。体外结晶试验发现枸橼酸能抑制结石形成的三个过程：成核、生长和聚集；这进一步支持表明低枸橼酸尿是草酸钙结石形成的重要风险因子。③增加尿液中抑制成石的尿中大分子的浓度④改变尿液Ph值，具有很好的碱化尿液作用⑤抗衡阳离子对枸橼酸盐抑制能力的影响。此外，急性或慢性肾功能衰竭患者；绝对禁用氯化钠时；严重酸碱平衡失调(碱代谢)或慢性泌尿道尿素分解菌感染。需慎用或禁用枸橼酸盐。