糖尿病肾病与高尿酸血症

在2018中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会学术年会上，天津医科大学代谢病医院常宝成教授作了题为“糖尿病肾病与高尿酸血症”的专题讲座，深度解析了慢性肾脏病（CKD）、糖尿病及糖尿病肾病（DKD）与高尿酸血症（HUA）之间千丝万缕的关系。

一、CKD与HUA

CKD是HUA的重要病因，而HUA又是CKD的常见并发症。HUA患病率与肾功能密切相关，肾小球滤过率（eGFR）<60ml/min/1.73m2者HUA患病率高达46.8%，是eGFR正常者的4倍。而HUA不仅增加新发肾病风险，还促进了CKD进展，与终末期肾病密切相关。早期降低尿酸有助于预防CKD的发生发展。此外，HUA还可增加CKD患者心血管疾病及全因死亡风险。

从尿酸的体内代谢来看，HUA也与CKD息息相关。生理情况下，尿酸在肾脏经历滤过（肾小球100%滤过）、重吸收（98%在近端小管S1段重吸收）、分泌（50%在S2段分泌）、分泌后重吸收（40%~44%在S3段分泌后重吸收）四个步骤，最终肾小球滤过6%~10%的尿酸排出体外。影响肾脏对尿酸转运的因素包括：年龄、细胞外液量、尿流率、尿pH值、酸中毒、碱中毒及药物（如小剂量水杨酸、抗结核药）等。内分泌激素也会影响肾脏对尿酸的转运：血管紧张素、去甲肾上腺素的缩血管作用使肾血流减少，尿酸清除减少；女性激素使尿酸排泄增加；糖皮质激素及盐皮质激素不影响尿酸排泄，但二者均有扩张血容量作用，使尿酸清除率增加，血尿酸降低。

从机制上来说，二者之间也相互影响。CKD导致HUA的机制包括：①肾组织血管内皮受损，组织缺血缺氧，次黄嘌呤、嘌呤氧化酶表达增高，尿酸生成增多，同时缺氧导致局部乳酸产生增多，血乳酸增高，抑制了尿酸排泄。②eGFR下降，尿酸排泄减少，肾小管功能受损，尿酸分泌减少。HUA导致CKD进展的机制主要包括：氧化应激反应、线粒体功能异常、内皮细胞功能异常、炎症反应、RAS系统激活、上皮细胞转分化及血管平滑肌细胞增殖等。

二、糖尿病与HUA

HUA常伴发高血压、代谢综合征、2型糖尿病（T2DM）及心血管疾病，且高尿酸控制不佳者上述并发症风险显著增加。HUA是T2DM的独立危险因素。肥胖与胰岛素抵抗（IR）及HUA相互促进，IR是联系三者的核心环节。正常情况下，胰岛素促进肾脏对尿酸的重吸收，IR引发HUA的机理包括：糖酵解中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成增加；高水平胰岛素及胰岛素前体物刺激肾小管Na+-H+交换，增加H+排泌的同时，使尿酸重吸收增加；内脏脂肪增加使肝脏门脉系统游离脂肪酸增多，通过NADP-NADPH介导的合成系统亢进，导致甘油三酯合成增加和血尿酸增加。同时，游离脂肪酸在胰岛β细胞的异位沉积也导致IR。而HUA加重IR的机理与尿酸使内皮细胞产生的NO减少有关，向心性肥胖人群由于脂联素产生受抑，血管内皮NO生成减少，导致血管内皮功能障碍，骨骼肌血液灌注降低，肌肉葡萄糖利用率低下，引起肌肉IR，并使骨骼肌中尿酸前体生成亢进。

三、DKD与HUA

随着糖尿病患病率增加，糖尿病相关CKD已超过肾小球肾炎相关CKD，成为CKD的首要病因。DKD患者合并不同类型HUA的尿酸代谢特点有何不同？我们针对435例T2DM合并微量白蛋白尿患者（eGFR>90mmol/min）的尿酸代谢特点进行了分析。

不同类型的HUA所占比例不同。根据血尿酸和尿尿酸排泄情况，可将HUA分为排泄不良型、生成过多型和混合型。其中，90%与尿酸排泄减少有关。而我们的结果发现，早期DKD患者合并HUA的比例为20.7%。其中，生成增多型、混合型、排泄减少型的HUA分别占28%、23%和49%。为什么会有这种比例的差异？影响DKD患者尿酸代谢的主要因素包括：肾小球滤过功能、白蛋白尿及高血糖对尿酸代谢的影响。本研究所入选患者的eGFR均大于90mmol/min，因此，可除外肾小球滤过功能的影响；另外，白蛋白的重吸收通道蛋白是Megalin/Cubulin，而参与尿酸转运的蛋白主要包括尿酸盐阴离子转运体1（URAT1）、葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）、有机阴离子转运体4（OAT4），参与尿酸分泌蛋白的包括OAT1和OAT3、尿酸盐转运子（UAT)、多药耐药蛋白4（MRP4）和磷酸盐转运蛋白（NPT1/NPT4），此外还包括ABC转运蛋白2（ABCG2）和转运体支架蛋白（PDZKl）。白蛋白和尿酸在转运、重吸收过程不存在竞争关系，所以白蛋白尿也不是造成比例差异的原因。因此，推断高血糖是主要原因。高血糖一方面抑制了三磷酸甘油醛脱氢酶活性，使核糖-5-磷酸生成增加，同时还增加磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPPS1）、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PRPPAT）和黄嘌呤氧化酶（XO）活性增强，共同导致尿酸合成增加。

DKD合并不同类型HUA的危险因素不同。甘油三酯是混合型和生成增多型的主要危险因素，BMI是排泄减少型的危险因素，eGFR和血胆红素水平则是生成增多型HUA的保护因素。

混合型HUA患者24h尿微量白蛋白和转铁蛋白、免疫球蛋白G、α半乳糖苷酶、β2微球蛋白等反映肾小球和肾小管损伤的指标均升高，和其他类型HUA相比，肾脏损伤最严重。因此，尽量避免加重肾脏排泄尿酸的负担，首选抑制尿酸合成的药物。生成增多型者尿酸水平明显升高，建议使用抑制合成的药物，以减少肾脏排泄尿酸的负担。排泄减少型者首选促进尿酸排泄的药物。不管是哪种类型，对于eGFR<30ml/min/1.73m2或接受透析治疗的DKD患者，建议使用抑制尿酸生成的药物。