前列腺癌药物-AR抑制剂

《CACancerJClin》统计表明美国2017年新发前列腺癌病例161，360人占男性恶性肿瘤发病率第一位（19%），新增前列腺癌死亡人数26，730人，占男性恶性肿瘤死亡率第三位（8%）；平均发病率为101/100，000，有一定的人种差异，黑种人发病率为130/100，000，白种人发病率为85/100，000。中国2015年新发前列腺癌病例60，300人，新增前列腺癌死亡人数26，600人，2013年统计数据显示中国发病率为11/100，000，由于前列腺癌检测率低，且高转移性使其检测为其他癌肿等原因，我们推算现在这个值应该更高。此外，由于生活习惯及环境等因素的影响，前列腺癌的发病率有明显的地区及城乡差异。目前，前列腺癌已经是香港地区男性恶性肿瘤发病率第三位。

1.前列腺相关的分子及其信号通路

首先简单介绍一下前列腺相关的分子及其信号通路：促性腺激素释放激素（GnRH）可调控脑垂体前叶产生促黄体生成激素（LH），LH促进睾丸间质细胞合成睾酮，释放的睾酮(Testosterone)在血液循环中与血清性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合，游离形式的睾酮进入前列腺细胞，被转化为DHT，并取代热休克蛋白与雄激素受体（AR）结合，驱动AR的N端与C端相互作用结合importin-α蛋白进入细胞核，AR二聚体与启动子区域的ARES结合，启动前列腺特异性抗原（PSA）及TMPRSS2的转录，进而促进其表达并促进细胞的生长及存活。

2.PC治疗方法

前列腺癌早期筛查一般通过检测血清中的PSA蛋白或基因表达，或直肠检查（DRE来判断），进一步需要医疗影像如CT、PET/CT等监测，最终需通过TRUS引导穿刺完成活检来确诊。根据疾病进程选择治疗方法，有手术切除治疗（盆腔淋巴结切除术，前列腺切除）、放射治疗（立题定向放疗，近距离放疗，质子束放疗）、免疫治疗（治疗型疫苗Sipuleucel-T）和化疗（多西他赛，卡巴他赛）、雄激素去势治疗等。

下面针对雄激素去势治疗方法介绍相关药物：

2.1激素敏感前列腺癌（HSPC）----雄激素去势治疗（ADT）

ADT作为晚期前列腺癌患者的主要全身性治疗，或者作为新辅助/联合/富足治疗联合放疗，用于治疗局限性或局部晚期前列腺癌，应达到血清睾酮在去势水平（50ng/dL）。ADT可采用双侧睾丸切除术（手术去势）或促性腺激素释放激素（GnRH或LHRH）拮抗剂（药物去势），或雌激素，如DES。一般对激素敏感前列腺癌（HSPC）患者绝大多数还是使用药物去势治疗。

2.2势后复发前列腺癌（CRPC）的激素治疗

当AR过表达多数晚期患者最终停止对传统ADT治疗的反应，归类为去势后复发前列腺癌（CRPC，Castration-resistantProstateCancer），分为M0CRPC（非转移性，nmCRPC）和M1CRPC（转移性，mCRPC）。接受ADT的患者肿瘤微环境中自分泌/旁分泌雄激素的合成受到强化，CRPC中来自非性腺源的雄性激素对激素治疗产生耐药。针对nmCRPC和mCRPC的治疗药物有化疗药物（多西他赛），雄激素合成抑制剂（阿比特龙），雄激素受体抑制剂（恩杂鲁胺），治疗型疫苗（Provenge）和放射性药物（Xofigo)等。其中阿比特龙和恩杂鲁胺的销售额占整个前列腺癌相关药物销售的70%以上。

3.雄激素合成抑制剂

醋酸阿比特龙

2011年4月，FDA批准了醋酸阿比特龙（阿比特龙）联合低剂量强的松用于治疗存在转移性CRPC的患者，这些患者之前曾接受含有多西紫杉醇的化疗方案。2012年，FDA又批准阿比特龙用于曾接受含多西他赛方案治疗的转移性CRPC患者治疗。2013年，强生开始将阿比特龙往相对早期的HSPC推进，启动了LATITUDE临床试验，2017年ASCO会议公布的阿比特龙实验组中位rPFS显著提升（33vs14.8months，p<0.0001）。

2017年，强生的阿比特龙通过医保谈判进入国家医保，价格从最低招标价6，9250元/瓶，降低至17，390元/瓶。约有28家仿制药厂商申报审评，预计正大天晴最快会在2019年上市，而其余上市时间将在2020年以后。由于阿比特龙的肝毒性，采用与强的松联用策略，但仍然容易导致肝损伤，用药过程种需要至少每两周监测一次肝功能，当ALT和/或AST大于5×ULN或总胆红素大于3×ULN时则需停止用药。

4.雄激素受体（AR）抑制剂

AR的“激活”需要N端与C端相互作用结合importin-α蛋白进入细胞核，并形成二聚体与ARES结合启动转录，因此选择LBD结构域的AF2，BF3作为靶向区域，苯丙氨酸丰富的多肽对AR活性有较好抑制作用。

第一代AR抑制剂

第一代AR抑制剂主要用于前列腺癌，还应用于良性前列腺增生和寻常痤疮等疾病的治疗。氟他胺1989年上市，对CRPC有一定疗效，但容易产生耐药性且诱发癫痫。比卡鲁胺1995年上市，对晚期患者无效。

第二代AR抑制剂：

恩杂鲁胺2012年8月31日获FDA批准用于治疗曾接受含有多西他赛的化疗方案的转移性CRPC患者，III期临床试验AFFIRM按2：1的比例随机将1199位患者分为恩杂鲁胺组和安慰剂组，并且主要终点是总体生存期。恩杂鲁胺治疗后，中位生存期从13.6个月增加至18.4个月（HR，0.63；P<0.001）。2014年获批化疗前的mCRPC治疗，III期试验为PREVAIL，1717位化疗初治的转移性前列腺患者随机分配接受每日恩杂鲁胺或安慰剂，该研究由于治疗组中显示的获益而提前终止，与安慰剂组相比，恩杂鲁胺组显示出更好的无进展生存率（65%对14%；P<0.001），总体生存率（72%对63%；P<0.001）。恩杂鲁胺也在向相对早期的HSPC拓展，2016年启动III期临床，主要终点为rPFS，参照阿比特龙的33个月的rPFS，这项临床试验耗时较长，预计2020年获批。

从销售业绩的表现看，恩杂鲁胺于2012年上市后9个月内的市场份额就超过了阿比特龙。2016年恩杂鲁胺销售额以23.18亿美元超过阿比特龙的22.6亿美元销售额。2016年8月，Pfizer以$81.5每股，合计140亿美元收购Medivation100%股权，其中恩杂鲁胺分部估值为$50.54。虽然近期阿比特龙在HSPC上的领先，恩杂鲁胺2019，2020获批HSPC为大概率事件，市场份额上可供阿比特龙反超越恩杂鲁胺的时间窗口并不长，同时对由于AR突变所导致的前列腺癌患者，阿比特龙可能几乎没有疗效，恩杂鲁胺则有其独特优势。

5.新一代AR抑制剂

EvaluatePharma预计恩杂鲁胺未来将达到76亿美元的销售峰值（仅以CRPC测算），且仍有一定的不足，如有诱发癫痫的副作用，会因为AR的突变导致耐药性等，使其me-better的研发有一定必要性，甚至me-too也有可观的市场空间。

Johnson&Johnson在2013年8月收购Aragon，获得与恩杂鲁胺结构非常相似的ARN509。ARN509取巧性的设计成功绕过专利，极性提高，降低穿越BBB的可能，部分降低诱发癫痫的副作用，但也-正是结构相似，仍然会有耐药性。

国内有开拓、恒瑞和海思科三家公司在做基于恩杂鲁胺结构的药物研发。先从结构上看可以发现三家的设计思路有一定的差异，其中普克鲁胺改动较大。开拓的普克鲁胺和恒瑞的SHR3680分子都增加了极性，目的是减少CNS暴露量来降低癫痫副作用；海思科选择氘代策略延长半衰期，但考虑恩杂鲁胺为每天一次口服药物，并参考埃克替尼（一天两次）相比吉非替尼（一天一次）有更平缓的血药浓度，也许并不需要延长半衰期。开拓的普克鲁胺半衰期降低，进一步减少药物积累来减少CNS暴露量。

另外，开拓的普克鲁胺引入氟可提高与AR的结合力；吡啶取代氟化苯基提高分子极性，提高溶解度，减少BBB穿过，噁唑接碳链取代甲酰基可更加有效的抑制AR激活作用。临床前试验数据显示普克鲁胺较恩杂鲁胺、ARN509有更好的亲和力，且对LNCapP细胞PSA抑制效果更好。除了拮抗雄激素结合之外，还可以下调AR蛋白质本身的表达，具有成为best-in-class的潜质。

拓的普克鲁胺已经进入mCRPC的III期临床试验，预计2019年完成III期临床试验，首先完成上市申报。恒瑞的SHR3680也进入了III期临床，选择了HSPC适应症，暂不知其临床开发方案，参照阿比特龙HSPC适应症III期临床33个月的rPFS临床终点，假设以3个月的患者迅速招募速度，大约3年时间完成。