前列腺癌患者的雌激素治疗方案研究

本文献综述总结比较了在PCa治疗中，DES与其他形式的ADT（比卡鲁胺、氟他胺、LHRH激动剂或睾丸切除术）的临床试验，评估DES在治疗PCa方面的有效性和危害。研究文献来自MEDLINE、EMBASE、Central和Lilacs，以及其他未发表的数据，同时对所有的研究进行了定性分析。一共分析总结了1700个参考文献和14个前瞻性随机试验，总共有3986名患者数据。最终获得的结论为：DES和其他形式的ADT有相似效果，但在高剂量（主要为5.0mg和3.0mg）情况下，会有心血管毒性。不过当剂量为1mg时，DES可安全地被用作PCa的辅助治疗。

根据20世纪40年代早期Huggins和Hodges的研究，在治疗前列腺癌的过程中，以己烯雌酚（diethylstilbestrol，简称DES）形式的睾丸切除术（orchiectomy）和雌激素治疗成为了雄激素阻断疗法（ADT）的主要部分。但高剂量使用的DES由于心血管毒性被放弃了。之后促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂作为DES更好的替代品出现，有较少的心血管毒性，而且很容易被接受和使用。

但美国科学家对前列腺癌的雌激素治疗又再次感兴趣了：首先，临床试验已经证明了DES，DES二磷酸以及雌激素草药治疗PC-SPES在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）II期实验中对21-86%患者的活性。其次，对雌激素受体（ER）β的描述引起了对雌激素在正常前列腺发育和癌症发病机制中作用的重新评估。最后，在当前医疗成本上升和心血管保健改善的环境下，雌激素的成本和安全性问题得到了重新评估。

在欧洲，雌激素治疗更被普遍接受为一种低成本和有效的抗雄激素替代品。采用低剂量、抗血小板联合、和胃肠外注射的治疗策略，可以减弱DES和其他雌激素的毒性，从而避免了肝首过代谢，降低血栓栓塞的风险。

事实上，DES诱导的细胞凋亡在一定程度上依赖于前列腺癌细胞的雄激素敏感性。抗雄激素的前列腺癌细胞比雄激素敏感的细胞更容易受到DES诱导的凋亡的影响，这种作用不是通过雌激素受体介导的。

【主要激素治疗（一线）】

DESvs睾丸切除术

美国退伍军人管理合作泌尿研究小组（VACURG）进行了三次大规模的随机研究，研究从1960年到1975年早期和晚期前列腺癌的治疗。Arduino等人进行了一次RCT，招募了第3阶段（1105名患者）和第4阶段（910名患者）的患者，随机给用安慰剂，DES5mg/天，睾丸切除术+安慰剂，或睾丸切除术+DES5mg/天。其中最突出的观察结果就是，与安慰剂组相比，接受5mgDES治疗的患者有很高的心血管并发症死亡率（大部分死亡发生在第一年）和低的前列腺癌死亡率。与DES治疗相关的并发症包括深静脉血栓/血栓性静脉炎、心绞痛、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、肺栓子，和脑血管意外。

Henriksson等人进行了一项随机前瞻性研究，预测用雌激素或睾丸切除术治疗前列腺癌患者的心血管并发症。在雌激素治疗组中，25%的患者在最初的治疗年有心血管并发症，而在睾丸切除术组中没有一例。该研究还表明，在运动测试和/或高促黄体激素浓度下，患有ST-段压低的患者不应使用雌激素治疗。

DESvs其他剂量

Bailar等人研究了第3阶段的患者，让他们随机接受安慰剂，或DES0.2mg/天，1mg/天，5mg/天。结果显示，在预防前列腺癌死亡（且没有增加的心血管死亡率）方面，1mg的DES和5mg的一样有效，且比0.2mg或安慰剂有效得多，

DESvs氟他胺（flutamide）

Lund等人在一项小型试验中对DES（3mg/天）与氟他胺（40名患者）两种治疗方法进行了比较，结果显示DES会比氟他胺引起更频繁严重的副作用。Chang等人的研究将患者随机给用DES1mg/天（48例）或氟他胺750mg/天（44例）。结果显示总体反应率是相似的。分别有33.3%的DES患者和17.6%氟他胺患者出现心血管或血栓栓塞的毒性；然而，与氟他胺相比，DES会让患者有更长的存活时间。

DESvsLHRH激动剂（亮丙瑞林/leuprolide）

LeuprolideStudyGroup研究了199名D2阶段前列腺癌患者，用DES3mg/天，或醋酸亮丙瑞林1mg/天，结果显示，两组的疾病发展时间，需停止治疗的不良反应的发展，或死亡率是相似的。Shafiri等人研究了每天随机服用DES3mg（10名患者）或亮丙瑞林1mg(11名患者），结果显示每组80%的患者在骨骼疼痛和尿路障碍症状和体征方面都有主观的改善。但严重的不良反应在DES组中更为常见，包括致命的心肌梗死、心律不齐、深静脉血栓形成和男子女性型乳房。Winfield等人比较了11名使用DES（每天3毫克）的患者和12名使用亮丙瑞林（每天1毫克）的患者：LHRH组疾病发展的比例较高，且与DES组有显著差异；1年后，LHRH组的不良反应更少。

DESvsLHRH激动剂（戈舍瑞林/goserelin）

Moffat等人随机选取了360名患者进行研究。第一组比较了戈舍瑞林，DES1mg，醋酸环丙孕酮（cyproteroneacetate，CPA）；第二组又分成两小组：戈舍瑞林和CPA。每一组在主观反应、客观反应或治疗失败时间方面都存在统计学上的显著差异。但是第一组的CPA比戈舍瑞林或DES1mg有更短的平均存活时间；与戈舍瑞林或CPA相比，不良心血管事件在DES中更为常见；而在CPA和DES中有更高比例的患者会因不良事件而被停止使用。

Waymont等人对250名患者进行平均43个月的随访，在生存期和治疗失败时间上，戈舍瑞林3毫克和DES3毫克之间没有统计学上的显著差异。Emtage等人随机选择了250名患者，使用戈舍瑞林3.6mg或DES3mg/天，平均随访时间为19.5个月。由于心血管副作用，DES组有增加的毒性，使得一些患者提前撤出试验。在晚期前列腺患者中引起症状和客观改善方面，戈舍瑞林至少和DES一样有效。Citrin等人分配67名患者接受3.6毫克戈舍瑞林或3毫克/天的DES，结果表明戈舍瑞林组中88%和DES组84%的患者是客观反应，且治疗失败时间和生存期在两组之间没有显著差异；戈舍瑞林比DES更易耐受。

【二线激素治疗（CRPC）】

DESvs比卡鲁胺（bicalutamide）

Manikandan等人研究了：A组-DES1mg+阿司匹林75mg/天；B组-比卡鲁胺50mg/天。A组65%和B组43.5%的患者的PSA水平分别下降了23%和31%，反应率都高于50%。而A组和B组的反应平均时间分别为9个月和12个月。出现副作用的人数为7名（A组）和6名（B组）。A组中3/7的人有心血管方面的不良反应。研究结束时，A组54%、B组47%的患者存活了下来。

DESvs氟他胺

Burns-Cox等人随机选取38名患者接受DES1mg+阿司匹林，或氟他胺。与氟他胺相比，DES组的PSA值明显下降。与氟他胺（11个月）相比，DES（18个月）治疗后的平均存活时间也有所增加。且在DES组中没有心血管并发症发生。

【综合讨论】

尽管ADT在提高晚期前列腺癌患者整体生活质量方面很成功，但仍然伴随着副作用。常见副作用有骨骼并发症、代谢和心血管疾病、性功能障碍、潮热、牙周病、认知和情绪障碍。ADT还能减少骨矿物质密度（BMD），从而增加骨折风险；降低胰岛素敏感性、增加胆固醇水平和脂肪量百分比，所有这些都是致糖尿病和/或心血管发病和死亡的危险因素。

不过，1mg的雌激素可预防这些效果，且成本低廉，每天只需使用一次。Scherr等人评估了单独使用DES1mg，或与标准ADT相结合使用的效果，发现DES的雌激素作用可通过减少尿液中的骨吸收指标来预防骨吸收。雌激素化合物，如低剂量的DES和经皮雌二醇，似乎是对潮热最有效的治疗方法，有90%或完全的症状解决。而在接受睾丸切除术的男性中，86%使用1毫克的DES后不再有热潮，而剩下的14%与安慰剂组相比有显著改善。

所以，CRPC患者的下一步是确定应该首先使用哪种治疗方法，或相对无毒的治疗方法如二线激素治疗，或细胞毒性化疗（cytotoxicchemotherapy）。鉴于与细胞毒性化疗相关的潜在较高毒性，对疾病恶化时仍无症状的转移性患者来说（在没有其他临床疾病表现的情况下，血清PSA水平上升），包括低剂量DES的连续激素治疗方法可能是一个合理的选择。

而且，也有一些小型研究观察到1mg/天DES作为二线激素治疗是有效的且有更少的心血管毒性风险。尽管在美国DES不再广泛使用，以上这些研究发现加上DES的低成本，可以帮助DES作为二线激素治疗CRPC继续使用的合理原因。