前列腺癌的化学预防：当下与未来

前列腺癌的化学预防旨在降低死亡率和公众对过度检测的担忧（这种担忧会增加疾病相关的焦虑、成本和发病率）。研究证实，5-α-还原酶抑制剂(5-α-reductaseinhibitors，简称5-ARIs)已经显示出降低患前列腺癌风险的作用；但对于使用营养素或维生素作为化学预防剂目前还没有相关的证据支持。此外，炎症调节是前列腺癌化学预防最具前景的目标之一。

5-ARIs

自出生就患有5-α-还原酶缺乏症的男性不会患前列腺癌的这一发现，巩固了5-ARIs在治疗前列腺癌方面的假说；而进一步的研究也认识到了雄激素/雄激素受体（AR）途径的解除管制是如何致前列腺癌恶化的（Nacusi和Tindall2011）。前列腺组织生长和分化依赖于雄激素并通过AR调节。通过前列腺组织中雄激素代谢酶5-α-还原酶1型和2型介导，睾酮不可逆地转化为更有效的雄激素5-α-二氢睾酮（DHT）。

2型主要在前列腺组织中表达（Thomas等人，2005），其中非那雄胺(finasteride)就是一个5-α-还原酶2型抑制剂，主要在前列腺中抑制睾酮转化为DHT。度他雄胺（dutasteride）则会同时阻止5-α-还原酶的1型和2型转化为DHT。有研究表明，尽管2型是正常前列腺组织中发现的主要形式，但在前列腺癌细胞系中发现了1型的过度表达，所以1型5-α-还原酶为现在的研究重点（Andriole等人，2010）。

非那雄胺是一种2型5-AR的抑制剂，在治疗BPH的大型长期试验中，已经证实该药安全，且耐受性良好。该药通过阻断睾酮向DHT的转化，导致DHT的浓度明显降低，而血清睾酮的水平正常或升高，这种效应可限制副作用。在前列腺癌预防试验(PCPT)中，检测了非那雄胺作为一种化学预防性药物的疗效[NEnglJMed2003；349：215.NEnglJMed2013；369：603.]。该试验在1994-1997年间纳入了18，882例男性，受试者均被认为具有前列腺癌的高风险，其依据为：受试者的年龄大于等于55岁、是非洲裔美国人或一级亲属中有前列腺癌患者。所有受试者的直肠指检结果均正常，血清PSA小于等于3ng/mL。受试者被随机分配至非那雄胺(5mg/d)组或安慰剂组。

与安慰剂组相比，非那雄胺组经活检证实的前列腺癌的患病率下降；由于达到了主要的研究终点，该试验被提前终止了。该研究的首次报告称，前列腺癌的发病率下降了25%，但这种下降带来的获益受到了质疑，因为观察到高级别(即Gleason评分≥7)前列腺癌的绝对数量和比例均增加了。

一项长期研究[NEnglJMed2013；369：603.]纳入了PCPT的受试者，包括随后发现的另外187例前列腺癌患者；这项研究分析了截至2011年10月的总生存率数据：

I.在被随机分配至非那雄胺治疗的男性患者组中，前列腺癌的发病率显著低于安慰剂组，差异有统计学意义[10.5%vs14.9%，相对危险度(relativerisk，RR)0.70，95%CI0.65-0.76]。

II.在非那雄胺组中，出现高级别前列腺癌(Gleason评分≥7)的风险高于安慰剂组(3.5%vs3.0%，RR1.17，95%CI1.00-1.37，P=0.05)。

III.非那雄胺组和安慰剂组的15年总生存率分别为78.0%和78.2%[未校正的风险比(hazardratio，HR)为1.02，95%CI0.97-1.08，P=0.46]。

IV.在被随机分配至非那雄胺组和安慰剂组的男性中，在诊断为前列腺癌后，其10年总体生存率的差异无统计学意义。在两组的低级别前列腺癌男性(Gleason评分≤6)中，其10年总体生存率分别为83.0%和80.9%，对于那些高级别前列腺癌男性(Gleason评分≥7)，其10年总体生存率分别为73.0%和73.6%。

在PCPT试验中，尽管前列腺癌的总数减少，但观察到高级别癌症的患者增多，这消弱了人们将非那雄胺用作一种化学预防性药物的积极性，即使是随后有几项分析提示，所观察到的高级别病变的增加并非代表了真正的生物学改变。更长期随访的数据表明：两组的总生存率没有差异，这提供了进一步的证据证明：高级别前列腺癌病例数量的增加，并不是影响总生存率的一种主要因素，化学预防可安全地降低低级别前列腺癌的发生率。然而，该项二次分析并不能提供与高级别病变有关的，前列腺癌特异性并发症发病率或死亡率的任何数据。

度他雄胺可抑制1型和2型5-AR。度他雄胺对DHT的抑制可达90%以上，与之相比，非那雄胺对DHT的抑制达70%REDUCE双盲试验评估了度他雄胺对前列腺癌发病率的影响，该试验纳入了8336例男性，将其随机分配至度他雄胺组(0.5mg/d，共4年)或安慰剂组[NEnglJMed2010；362：1192.]。根据年龄和血清中PSA的水平，所有男性受试者均被认为前列腺癌的风险增加，所有受试者在入组前6个月内，都进行了1次前列腺活检，结果均为阴性。50-59岁之间的男性的基线血清PSA为2.5-10ng/mL，而那些60-75岁男性的PSA水平为3-10ng/mL。根据研究计划，受试者需在治疗试验开始后2年时和4年时，重复进行10个前列腺部位的空心针穿刺活检，结果如下。

I.与安慰剂组相比，被分配至度他雄胺组的男性的前列腺癌发病率显著降低(25.1%vs19.9%，RR降低了23%)。在所有预先设定的主要风险组中，均观察到了风险的下降。

II.对那些被诊断为前列腺癌的患者的Gleason评分的分析发现，发病率的降低主要见于那些Gleason评分为5或6分的前列腺癌患者，这类患者占所有确诊病例的70%。对两组中那些Gleason评分为7-10分的患者进行对比发现，该部分患者病例数的差异无统计学意义。2年时，两组中那些Gleason评分为8-10分的患者的病例数并无差异，在度他雄胺组和安慰剂组中，分别为17例和18例。然而，4年时，在那些度他雄胺治疗组的患者中，Gleason评分为8-10分的病例数显著多于安慰剂组(分别为12例和1例)。

III.与度他雄胺有关的副作用，与那些在其他试验中看到的该药的副作用一致，包括阴茎勃起功能障碍，性欲减退和男性乳房发育(与安慰剂组相比，分别为9%vs5.7%、3.3%vs1.6%、1.9%vs1%)。

DIETARYSUPPLEMENTS膳食补充剂

VitaminEandSelenium维生素E和硒

由ATBC和NPC试验共同设计的SELECT（Lippman等人，2009；Klein等人，2011）特别关注维生素E和硒在前列腺癌中的作用。但Lippman等人没有发现任何突出的益处；而Klein等人发现服用维生素E的人患前列腺癌的风险比安慰剂组大，且硒的摄入没有任何有益的效果。

Lycopene番茄红素

番茄红素是一种在多种水果和蔬菜中发现的类胡萝卜素，如西红柿、西瓜和芦笋等。目前关于番茄素对前列腺癌风险降低的有益影响还没有定论。但Zu（2014）等人在前瞻性研究中有发现番茄红素的摄入与患致命性前列腺癌的风险降低有关。因而需要更多的研究和临床试验来阐述番茄红素的化学预防效果。

Soy大豆

大豆对前列腺癌的影响一直是研究试验的重点。因为流行病学研究显示，在摄入较多的异黄酮（一种大豆成分）人群中有缩减的前列腺癌发病率（Ahmad等人，2013）。但也有一项随机对照试验未能发现大豆蛋白补充剂对前列腺癌生化复发影响的显著益处（Bosland等人，2013年）。所以需要更多实验研究来证实大豆的前列腺癌化学预防作用。

其他药物治疗

托瑞米芬（toremifene）

托瑞米芬是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），发现在小鼠前列腺癌模型中，通过非雄激素途径降低了前列腺癌的发病率（Raghow等人，2002）。随后，IIb期临床试验研究托瑞米芬降低有HGPIN患者的前列腺癌风险（Price等人，2006），结果显示只有20毫克剂量的托瑞米芬与12个月（48%）降低的前列腺癌风险有关。而这一数据就使得一个3年的III期临床试验开始了(Taneja等人，2013）。与之前的试验不同，本试验没有显示出前列腺癌发病率的显著下降。因此托瑞米芬目前还没有被用作前列腺癌的化学预防药物。

非类固醇抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，简称NSAIDs)

基于可引起前列腺癌细胞死亡的证据，NSAIDs和环氧酶-2（Cox-2）抑制剂已经作为前列腺癌化学预防进行研究了（Dandekar等人，2005）。但研究没有证明NSAIDs和Cox-2抑制剂对前列腺癌的有预防作用。此外，对罗非考昔（rofecoxib，一种选择性Cox-2抑制剂）的III期临床试验也提早结束了。因而现在对NSAIDs和Cox-2抑制剂作为前列腺癌化学预防药物的作用可忽略不计。

他汀类药物(statins)

他汀类药物曾被发现在体外抑制前列腺癌细胞并减少体内PSA值(Chang等人，2010；Wang等人，2010年)。但当前有关其是否能使前列腺癌风险降低的证据是相互矛盾的。不过鉴于他汀类药物的广泛使用，需要进一步研究来阐明它们在前列腺癌预防中的临床意义。

炎症和前列腺癌化学预防

现在，关于慢性感染和慢性炎症对上皮恶性肿瘤发展的影响已有了很好的认识。DeMarzo等人推测慢性炎症会影响前列腺癌的发展。而前列腺癌的癌变也可能与慢性炎症有关，使炎症成为化学预防的未来目标。Gurel等人（2014）根据从PCPT获得的一项研究进一步调查了炎症和前列腺癌的联系，发现炎症的存在与前列腺癌的风险增加呈正相关，且这种联系在患有晚期疾病中更明显。

尽管目前的研究有一定的证据表明5-α-还原酶抑制剂的预防作用，但出于对这类药物的风险及长期安全性的潜在顾虑，这些药物尚未被批准用于前列腺癌的预防，对于健康男性，采用非那雄胺和度他雄胺进行前列腺癌的化学预防，并不能取得有利的风险-效益结果。

美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国泌尿协会(AUA)的指南也指出，临床医生和男性患者在选择是否使用5-AR抑制剂进行前列腺癌化学预防时，应知晓一些关键问题：

1.5-AR抑制剂可降低发生前列腺癌的风险，但不能消除该风险。

2.在使用非那雄胺和度他雄胺的患者中，已经观察到高级别前列腺癌的发生率增加，但这一结果的意义尚不明确。

3.目前尚无资料表明此类药物是否可降低前列腺癌的死亡风险，或是否可影响总生存率。也没有资料表明使用此类药物7年以上时效果如何。

4.此类药物的副作用包括：男性乳房发育、性欲减退、阴茎勃起功能障碍和射精量减少。同时，此类药物可减轻BPH引起的泌尿道症状。