系统性红斑狼疮患者在缓解期管理

近年来，缓解已成为多种自身免疫性风湿性疾病管理的一个重要概念，尤其在系统性红斑狼疮（SLE）中，缓解的概念被广泛讨论，尚未制订出统一的定义，这是因为不同的疾病采用不同的评估活动方法和治疗策略。

1990年至2014年关于缓解的研究使用了不同的定义，并且在大多数情况下，这种不统一性阻碍了对有效性的评估。总的来说，这些研究显示SLE患者临床缓解的百分比很低。然而，值得注意的是，大多数这些研究是多伦多狼疮队列的研究。多伦多狼疮队列研究开始于1970年前，结果显示了一个可能与当前疾病管理不一致的情况，因为SLE的治疗方法在过去20年中不断改进。

因此，无论缓解是否罕见，或者是治疗SLE成功的一个目标，目前还不清楚。

什么是缓解？在SlE中缓解仍然很少见吗？

要解决这些问题需要迈出重要的一步是制定一个共同的缓解定义，以适用于全球不同的群体。

在2015年，由vanVollenhoven率领的国际工作组（DORIS，即SLE中“缓解定义”）制定出了关于缓解的定义，并达成了共识。DORIS工作组首先确定了四个被认为对SLE缓解的关键因素：临床疾病活动，血清学活动，治疗和持续时间。

此后，工作组讨论了一些关于缓解的原则。第一：临床活动不应根据SLE疾病活动指数（SLEDAI）来定义，应在医师全面评估（PGA）下，对低于0.5的患者定义为无临床活动。第二：根据血清学和治疗方法确定不同亚型的缓解。第三：对于潜在缓解定义以及预后价值的检验是死亡、靶器官损伤、疾病复发以及健康相关的生活质量指标。

在开始DORIS研究项目之前，Zen等对白种人长期缓解的SLE患者进行了研究。他们将连续缓解至少5年以上的缓解期定义为缓解。仅1990年至2009年和2009年至2013年这两个季度诊断为SLE的患者，使用SLEDAI-2K系统评估疾病活动，并采用系统性红斑狼疮国际治疗诊所（SLICC）/美国风湿病学会（ACR）的评估系统损伤指数（DI）进行评估。

基于疾病活动和治疗，确定了三个延长缓解标准。

完全缓解：根据SLEDAI-2K，使用任何剂量糖皮质激素和免疫抑制剂（允许抗疟药）的患者中无临床和血清学活动。

未使用糖皮质激素的临床缓解：采用SLEDAI-2K评估无活动，且未使用糖皮质激素的患者（允许使用抗疟药和免疫抑制剂）无血清学活动。

使用糖皮质激素的临床缓解：采用SLEDAI-2K评估无活动，使用泼尼松≤5mg／d（禁用抗疟药和免疫抑制剂）治疗的患者有或无血清学活动。

在这项研究中，7％的患者达到长期的完全缓解，15％未使用糖皮质激素的患者临床缓解期延长，16％使用糖皮质激素的患者临床缓解期延长。其他62％的人没有实现长期的缓解，这意味着他们在5年前有或无慢性活动，或在不断复发中仍然存在缓解的可能。

最近，Wilhelm等评估了长期的缓解，在他们的队列中发现了一个相反的结果，即SLE中持续缓解是罕见的。作者分析了从1987年到2014年进入队列的2307例患者的DORIS缓解，并在此后每季度进行了检查。进入队列未能缓解的患者按照前瞻性研究进行。2年、5年和10年持续缓解的患者的百分比非常低（例如，根据DORIS缓解定义的亚型，5年缓解范围为0.7至2.0％）。持续缓解患者的百分比太低，以至于作者没有分析缓解对疾病结局的影响。

虽然此研究对这一主题有重要贡献，但其结果却不能让人满意：事实上，只有少数狼疮患者可以保持持久的缓解，这意味着根据这项研究，缓解并不是SLE治疗的合适目标。

然而，在考虑把缓解做为治疗SLE的不合适目标之前，必须考虑一些问题。Wilhelm的研究40％以上的患者是黑人，只有35-37％的患者有抗双链DNA阳性基线，约25％具有低补体C3和20％具有低补体C4，低于20％有肾功能减退。更有趣的是，作者只把缓解做为每个患者在疾病治疗进程中的首要目标，而不是Zen等人的研究中长期缓解。最后，大约20％的患者在进入研究时不符合Wilhelm的缓解定义，PGA<0.5和40％的临床SLEDAI评分为0。因此，临床SLEDAI和PGA之间的差异可能会阻碍其研究中缓解定义的实现。因此，需要其他研究来阐明这一主题。

缓解可以改善疾病的结局吗？

研究表明，缓解可以积极地影响疾病的结局。已经表明，与慢性活动性疾病相比，早期实现缓解可以减少疾病活动性、减少疾病复发和减少靶器官损伤，并且随着时间的推移，糖皮质激素的累积剂量较低。因此，Steiman等人分析有和无长期（>2年）血清学活动性临床静息期患者的损伤情况发现随访3年和10年后，前者的损伤风险明显低于后者。类似的研究提示在狼疮性肾小球肾炎患者中，与没有缓解相比，实现完全缓解的患者肾存活明显升高。

在Zen等人对长期缓解患者的研究中发现，靶器官损伤在没有达到长期缓解的患者中更为常见，有临床缓解且采用糖皮质激素治疗的患者完全缓解逐渐降低，表明未经评估的疾病和应用大剂量糖皮质激素是造成多变量分析中损伤累积的独立危险因素。由于对缓解研究的持久性研究的不同，缓解时间对患者结局产生重大益处的时间尚未完全阐明。

这个问题只有Zen等人在最近的一项研究中进行了评估，在不同的水平和持续时间应对病人进行检查，连续1至5年或者持续5年。SDI积分的增加以及SDI积分从基线增加到随访结束的患者比例，在未定期检查的患者中更加显而易见，并且在连续1年，2年，4年和5年连续年度缓解的患者中逐渐减少，即使不考虑缓解水平，他们完全缓解或临床缓解或脱离皮质激素。在分析中考虑到缓解水平时，每个持续缓解期间连续1，2，3，4个月缓解期患者的中位数增加，没有观察到差异；相比之下，连续≥5年缓解的患者中观察到显著差异，其中糖皮质激素临床缓解患者比皮质功能受损的患者缓解程度更高。这意味着SLE临床活动的缺失与低剂量糖皮质激素的摄入更为相关，其阻碍了其短期的损伤进展，而长期低剂量的糖皮质激素可能会导致器官损伤。

在多变量分析中，连续2年稳定是缓解的最短持续时间，防止损伤。

我们对缓解期间的管理有什么了解？

以前的研究明确提出了免疫抑制剂和大剂量糖皮质激素在治疗SLE时出现其他器官损伤的相关危险因素。已知糖皮质激素与许多副作用和并发症有关，因此，在入院的患者中，应尝试逐步减停，在Zen等人的研究中取得的结果支持这个决策。Steiman等人评估了已经临床缓解2年的患者，发现在疾病发作应用糖皮质激素与持续应用糖皮质激素相比，累积量小的患者发生风险的倾向相比较低。因此，在有限的时间段内应用大剂量糖皮质激素在促进临床缓解方面是有优势，因为它可以减缓对其他器官的损伤风险。

关于SLE患者糖皮质激素减量风险的数据很少。在Petri等人的一项研究中在预先给予泼尼松剂量为5mg/天的患者中进行了预测，其中6666例患者中有668例患者的剂量逐渐降至5mg/天以下，其中377例（55％）逐渐减量（强的松逐渐减少，少于5mg/天持续1年以上）。有趣的是，2000年以后，在疾病活动度较低的患者和没有肌肉骨骼或皮肤病变的患者中，逐渐减退更为成功。

非狼疮性肾炎治疗终止的数据很少。三项研究，两项随机对照研究和一项前瞻性研究评估了硫唑嘌呤（一项研究）和羟氯喹（两项研究）的停药。这些研究表明，停药与疾病复发的风险增加有关。在羟氯喹的两项研究中，停止药物此病后复发的相对危险度分别为2.5和6.1。

最近，Nalotto等发现，在缓解期，104例的患者停用皮质类固醇后（平均20&plusmn;13个月），仅有21％的患者发作。然而，必须指出此项研究的患者例数较少。

有更多关于在肾小球肾炎患者中停用免疫抑制剂和泼尼松的数据。在不同的研究中，患者数量不足，缓解和停药之间不同的时间以及治疗停止后的不同随访时间，肾小球肾炎复发的频率显著低于每年100例患者的4至15.6。

Moroni等人的研究显示在52例停止治疗的患者中，20例发生肾小球肾炎复发。退出治疗后没有复发的患者在戒断前治疗持续时间延长（98vs.30months），其退出前的缓解持续时间（52vs.12months）也显著延长，且与复发的患者相比，抗疟药更为常用。

我们应该多久评估一次患者呢？

根据ACR指南，患者应每3-6个月进行一次评估，欧洲指南建议患者每6-12个月进行一次评估，而加拿大的最新研究则建议患者每3-4个月进行一次评估。

最后一个建议是基于以下观察结果：在515名SLE患者的队列研究中，对其中25％的患者每3-4个月进行肾脏，血清学鉴定，以观察有无症状异常。在某些异常情况下，这些异常症状应更严格的控制。

结论

总之，我们现在说缓解比以往更为合理，它可以被认为是SLE管理中的一个相对合适的目标，因为它似乎改善了疾病的进展，特别是在终止靶器官损伤的方面。在治疗过程中对疾病管理知之甚少，譬如在住院的患者中泼尼调整至最低有效剂量的尝试、羟氯喹和免疫抑制剂的使用等均可危及患者的健康，故应对患者每3-4个月进行一次评估。