每月资讯集萃：前列腺癌研究进展

又到了阳春三月，花红绿柳，万物复苏的时节，丁香园泌外频道继续为您每月盘点前列腺癌的研究进展。

美国前列腺癌发病率的变化趋势

前列腺癌是美国发病率最高的恶性肿瘤，以往美国对全部男性进行PSA筛查。但PSA筛查花费巨大，且未带来较大的获益，因此2008年开始，对于75岁以上的男性，不再常规筛查PSA。2012年开始，对所有年龄段的男性，都不再筛查PSA。为了调查前列腺癌发病率的变化情况，美国的Houston教授进行了一项流行病学研究，结果发表在2018年3月的TheJournalofUrology杂志上。

该研究调查了2004年至2013年全美的前列腺癌发病率情况。结果发现，对于50岁以上的男性，不管处于哪些种族，哪个区域，哪种社会经济地位，前列腺癌的发病率都在下降。

对于50～74岁的男性，从2007年至2013年，局限性前列腺癌的发病率平均每年下降7.5%；而对于75岁以上的男性，局限性前列腺癌的发病率平均每年下降11.1%。

对于50～74岁的男性，从2008年至2013年，晚期前列腺癌的发病率平均每年增长1.4%；对于75岁以上的男性，从2011年至2013年，晚期前列腺癌的发病率维持稳定。对于50～74岁的男性，经济状况越差，晚期前列腺癌的发病率越高。

该研究发现，尽管不再对全部男性进行PSA筛查，50岁以上男性的早期前列腺癌发病率却在逐渐下降。与此同时，50～74岁男性的晚期前列腺癌发病率在逐渐增长，未来需要更多的研究来评估晚期肿瘤发病率增长对死亡率的影响。

预测前列腺根治术后生化复发的DNA标记物

前列腺根治术是早期前列腺癌的重要治疗方式。据统计，每年有13万例患者接受前列腺根治术。但大约20%～35%的患者术后5年内会出现生化复发或疾病进展。现阶段，预测术后生化复发风险主要的指标包括PSA水平、病理分期和分级，但这些临床/病理指标的预测价值有很多局限性。人们试图通过遗传学的手段来找到预测生化复发的分子标记物。

研究纳入了140例在克利夫兰诊所或罗切斯特大学接受前列腺根治术的患者，提取肿瘤组织的DNA，通过高分辨率比较基因组杂交技术检测基因组中拷贝数目的变化，将该方法命名为GEMCaP，如果基因组中超过20%的位点出现拷贝数目的增加或缺失，即GEMCaP≥20%，定义为GEMCaP评分高。

140例患者中，38%的患者术后出现生化复发，中位时间是45个月。31%的患者的GEMCaP评分高（GEMCaP≥20%）。通过Cox回归分析发现，GEMCaP评分高提示较高的生化复发风险。即使将年龄和临床、病理指标纳入分析，GEMCaP评分高仍提示较高的生化复发风险。

GEMCaP评分可以作为一个方便、有效的指标评估前列腺癌根治术后生化复发的风险，从而针对复发风险高的患者进行早期辅助治疗。

前列腺穿刺活检中Gleason评分=8分的肿瘤术后分级降低

Gleason评分是前列腺癌预后的重要预测因素，前列腺穿刺活检和前列腺根治术的标本都会进行Gleason评分，一些研究发现前列腺穿刺活检中Gleason评分=8分的肿瘤行根治术后Gleason评分会降低。由于Gleason评分=8分的肿瘤仅占所有前列腺癌的5%～7.6%，这些研究纳入的样本量偏少。

为了了解前列腺穿刺活检中Gleason评分=8分的肿瘤术后分级降低的比例，美国的Gansler教授对国家癌症数据库的资料进行了统计，研究结果发表在2018年3月的TheJournalofUrology杂志上。

研究发现，从2010年至2013年，美国共有72556例患者诊断为前列腺癌，其中5474例患者前列腺穿刺的Gleason评分为8分，并且不伴有其它与疾病进展相关的高危因素。3263例（60%）患者的术后分级降低。对于前列腺穿刺的Gleason评分为8分的患者，非洲裔美国人、低T分期、低PSA水平等因素与术后Gleason评分降低有关。

穿刺活检时Gleason评分为8分的肿瘤术后分级降低很普遍，如果仅以穿刺活检的评分作为标准，可能会导致过度治疗。

mpMRI结果阴性时如何处理

mpMRI在前列腺癌诊断中的作用越来越高，其具有较高的敏感性，并被用来指导前列腺穿刺活检。mpMRI发现可疑病灶时可以进行针对性的穿刺活检从而提高穿刺效率和临床显著性前列腺癌的检出率。但如果mpMRI检查结果阴性，临床决策变得比较困难。

研究纳入了1255例mpMRI结果阴性的人群，其中659例（组1）未接受过前列腺穿刺活检，596例（组2）曾接受过穿刺活检但穿刺结果为阴性。随访2年发现，组1和组2中未出现临床显著性前列腺癌的比例分别是95%和96%。随访4年发现，组1和组2中未出席前列腺癌的比例分别是84%和96%，未出现临床显著性前列腺癌的比例仍与随访2年时的结果一致。进一步分析发现，年龄越大，PSA水平越低，PSA密度越小，临床显著性前列腺癌的诊断率越低。

研究认为，尽管mpMRI可以有效地筛查临床显著性前列腺癌，但对于mpMRI结果阴性的人，系统穿刺活检仍是必须的，尤其是对于PSA水平高的年龄较低人群。

骨转移患者ADT治疗后血色素水平变化的意义

许多研究发现ADT治疗后血色素水平会发生变化，但这种变化是否与预后相关仍是未知的。为了探讨这一问题，瑞典的Ebbinge教授评估了骨转移前列腺癌患者接受ADT治疗1年后血色素水平变化的临床意义，结果发表在2018年4月的BJUInternational杂志上。

研究纳入了597例接受ADT治疗的骨转移前列腺癌患者，在治疗3个月，6个月和1年时检测血色素水平。结果发现，治疗3个月时血色素水平出现下降提示较好的预后；而相比治疗1年时血色素水平较治疗6个月时血色素水平降低的患者，治疗1年时血色素水平较治疗6个月时血色素水平升高的患者预后更好。

ADT治疗过程血色素水平的变化可以提示骨转移患者的预后情况。治疗3个月时血色素水平下降和治疗12个月时血色素水平较治疗6个月时血色素水平升高都预示着较好的生存率。

前列腺癌手术和放疗后的死亡率

手术和放疗都是前列腺癌的重要治疗方式，但没有RCT研究比较两者的治疗效果。一些观察性研究发现接受手术治疗的患者死亡率更低。为了比较手术和放疗后患者的死亡率情况，瑞典的Robinson教授等统计了瑞典国内前列腺癌的死亡率情况，结果发表在2018年4月的EuropeanUrology杂志上。

研究统计了1998年至2012年瑞典全国的前列腺癌数据，共有41503例患者接受前列腺根治术或放疗。分析发现，手术和放疗后的疾病死亡率差异较小，没有统计学意义。作者认为，在选择治疗方式时，应该更加考虑到治疗相关的副作用。

挽救性放疗时加用ADT的效果

前列腺癌根治术后出现生化复发时可以采用挽救性放疗，既往研究发现挽救性放疗的同时加用ADT治疗可以改善预后，但这些研究并未针对PSA水平低的人群。为此，意大利的Gandaglia教授评估了早期挽救性放疗时加用ADT治疗是否能带来生存获益，结果发表在2018年4月的EuropeanUrology杂志上。

研究纳入了525例PSA水平低于2ng/ml的生化复发患者，这些患者均接受了挽救性放疗，平均剂量是66Gy。其中178例（34%）患者联用了ADT治疗。通过中位时间104个月的随访发现，71例患者出现转移。只有对于肿瘤侵袭性更高的患者（T3b/T4，Gleason级别≥4和放疗时PSA≥0.4ng/ml），联用ADT治疗才能减少转移的风险。

只有肿瘤侵袭性更高的患者，联合治疗才能带来获益。对于低PSA水平、侵袭性较低的患者，ADT治疗的副作用可能会超过临床获益。

前列腺癌的全基因组和转录组测序结果

前列腺癌是一种异质性很大的肿瘤。为了了解前列腺癌的基因组学改变，中国的孙颖浩教授课题组进行了65例前列腺癌的全基因组和转录组测序，结果发表在2018年3月的EuropeanUrology杂志上。

研究发现，中国的前列癌患者遗传学特征与白种人相似。23%的前列腺癌肿瘤中出现PCDH9基因的突变，这种基因可能是一种新的抑癌基因，可能与疾病进展有关。PLXNA1基因的过表达会促进肿瘤的生长，并且与肿瘤的生化复发，转移和不良预后相关。

靶向穿刺活检和系统穿刺活检的比较

mpMRI和MRI引导下靶向穿刺活检的出现有效地帮助了临床诊断前列腺癌，但靶向穿刺活检和系统穿刺活检效果直接比较方面的研究相对较少。英国的Kasivisvanathan教授等设计了一项直接比较两者穿刺方式效果的多中心研究，结果发表在2018年3月的TheNewEnglandJournalofMedicine杂志上。

研究共纳入500例患者，其中252例接受靶向穿刺活检，248例接受系统穿刺活检。在靶向穿刺组中，72例（28%）患者MRI结果为阴性，因此未穿刺；95例（38%）患者诊断为临床显著性前列腺癌，而系统穿刺组中，64例（26%）患者诊断为临床显著性前列腺癌，两者有统计学差异。相比系统穿刺组，靶向穿刺组的临床非显著性前列腺癌的检出率显著降低，两者有统计学差异。

临床怀疑前列腺癌时，靶向穿刺活检优于系统穿刺活检，可以增加临床显著性前列腺癌的检出率，减少临床非显著性前列腺癌的检出率，从而减少不必要的治疗。

低剂量内照射放疗治疗高危局限性前列腺癌

既往研究发现，低剂量内照射可以有效治疗中低危的局限性前列腺癌，但内放疗在高危局限性前列腺癌的治疗意义尚未明确。英国的Lainq教授等报道了125I低剂量内照射放疗对于高危局限性前列腺癌的治疗效果，结果发表在2018年4月的BJUInternational杂志上。

该研究是一项回顾性研究，共纳入267例符合NICE标准的高危前列腺癌，其中202例患者符合NCCN标准的高危前列腺癌。患者接受单独的内照射或联合ADT治疗或外放疗，随访发现，符合NICE标准的高危前列腺癌患者的9年无复发生存率是89%，总生存率是93%；而符合NCCN标准的高危前列腺癌患者的9年无复发生存率是87%，总生存率是94%。仅接受内照射的患者和联合ADT/放疗的患者生存率无显著差异。

作者认为，低剂量内照射放疗可以有效治疗高危局限性前列腺癌。