老年男性良性前列腺增生/下尿路症状患者个体化药物治疗研究进展

良性前列腺增生/下尿路症状在老年男性中发病率高，严重影响患者生活质量。根据患者的遗传特征进行个体化药物治疗是理想选择。我们总结了近些年老年男性良性前列腺增生/下尿路症状患者基因多态性与药物疗效和不良反应相关性的最新研究结果。

良性前列腺增生(BPH)是引起老年男性下尿路症状(LUTS)最常见的原因[1]。药物是老年BPH/LUTS最主要的治疗手段，可以缓解症状、改善生活质量、延缓疾病进展、预防并发症的发生[2]。随着人口老龄化，越来越多的老年BPH/LUTS患者接受药物治疗。尽管药物治疗可显著降低BPH/LUTS患者临床进展风险，但仍有部分患者出现急性尿潴留或接受手术治疗，原因在于药物疗效存在着个体差异。因此，需要制定个体化的药物治疗方案，我国2015年也制订了老年BPH/LUTS患者用药的专家共识[3]。药物疗效个体差异的影响因素较多，如患者的用药方案，患者本身的服药依从性差异等[4]。随着精准医学时代的到来和个体化医疗的发展，目前多数学者认为，老年男性BPH/LUTS药物治疗的个体差异还与BPH/LUTS遗传易感基因和药物相关基因(包括受体基因、药物代谢酶基因和转运蛋白基因)具有相关性。遗传因素(基因多态性)是造成药物体内代谢过程、药物效应个体差异的主要原因[5]。现就老年BPH/LUTS药物相关基因研究现状进行综述。

一、药物作用靶点基因多态性

1．α1肾上腺素能受体：

α1肾上腺素能受体(α1-ARs)分布于膀胱、前列腺和后尿道组织，是BPH/LUTS药物治疗的主要靶点[6]。α1-ARs有3种不同的亚型：α1A、α1B、和α1D。编码人类α1A、α1B、和α1D受体的基因分别为ADRA1A、ADRA1B、ADRA1D，分别定位于染色体8p21.2、5q33.3和20p13。人类ADRA1A基因有多个单核苷酸多态性(SNPs)位点可能与药物效应相关[7]。

Mochtar等[8]在欧洲人群中的研究结果显示，位于ADRA1A基因转录起始区域的SNP位点1475C>T(R347C)与α1肾上腺素能受体阻滞剂治疗BPH/LUTS的短期和长期疗效无明显相关性。关于ADRA1B、ADRA1D基因多态性的相关研究尚不多，不同人群α1-ARs基因多态性与α1受体阻滞剂治疗BPH/LUTS疗效及不良反应的关系还有待于进一步研究。

2．5α还原酶：

前列腺体积增大造成膀胱出口梗阻是BPH/LUTS的病理学基础。前列腺的发育和生长均依赖体内雄激素的作用，而5α还原酶是睾酮转化为更具有活性的雄激素-双氢睾酮的关键酶。因此，阻断5α还原酶能够使体内雄激素水平降低，缩小前列腺体积、减轻机械性梗阻，是BPH/LUTS药物治疗的另一重要靶点[9]。

现已发现3种5α还原酶同工酶：Ⅰ型、Ⅱ和Ⅲ型，分别由SRD5A1、SRD5A2和SRD5A3基因编码，定位于染色体5p15、2p23和4q12[10]。临床用于治疗BPH/LUTS的有两种5α还原酶抑制剂：非那雄胺(finasteride)为Ⅱ型5α还原酶选择性抑制剂，度他雄胺(dutasteride)为非选择性抑制剂，同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶[11]。5α还原酶基因多态性与BPH发病、临床进展风险及药物疗效个体差异具有相关性。一项在中国人群进行的研究表明，SRD5A1基因多态性位点rs6884552和rs3797177与BPH患者国际前列腺症状评分(IPSS)具有相关性，而位点rs166050与非那雄胺治疗后前列腺体积变化具有相关性[12]。SRD5A2基因多态性位点rs523349(V89L)和rs9332975与BPH患者前列腺体积相关，而位点rs523349和rs612224与药物治疗后IPSS评分的变化相关。在韩国人群进行的研究结果显示，SRD5A3基因多态性与BPH发病风险相关，短AC重复序列与BPH高发病风险具有相关性[13]。

3．毒蕈碱型胆碱能受体：

毒蕈碱型胆碱能受体(M受体)分布于下尿路的黏膜层和肌层[14]，分布于膀胱的M受体介导的膀胱逼尿肌收缩，是引起尿频、尿急等储尿期症状的重要机制之一。目前已经克隆出5种M受体亚型(M1～M5)，分别由CHRM1-CHRM5基因编码，分别定位于染色体11q13、7q31-q35、1q43、11p12-p11.2和15q26。尽管在儿童进行的研究结果表明，胆碱能受体通路相关基因多态性与患儿OAB症状严重程度无相关性[15]，但是目前尚未见到有关M受体基因多态性对药物效应影响的报道，有待于进一步研究。

4．其他药物靶点：

随着对BPH/LUTS发病机制的不断深入研究，更多的治疗靶点被发现。目前已有β3受体激动剂米拉贝隆(Mirabegron)、5磷酸二酯酶抑制剂(PDE5-Is)等用于临床，对这些新的药物靶点基因多态性的研究将有助于更好评价新药的疗效和安全性，制定个体化治疗方案。

在BPH/LUTS遗传基因易感性研究方面，β3肾上腺素能受体基因ADRB3多态性位点rs4994与OAB具有相关性[16]，维生素D受体基因多态性位点rs731236与LUTS相关[17]。近些年研究结果显示，β3肾上腺素能受体与OAB相关症状的发生具有相关性，是药物治疗的新靶点[18]。一项Meta分析结果表明，β3肾上腺素能受体基因多态性位点Trp64Arg与膀胱过度活动(OAB)症的发生具有相关性，Arg等位基因(Trp64Arg＋Arg64Arg)携带者更容易发生OAB症状[19]。

二、药物代谢酶基因多态性

药物代谢酶基因多态性是指代谢酶的代谢表型在人群中呈不连续多峰曲线分布。刘亮等[20]研究了7种主要药物代谢酶基因的14个SNP位点，发现这些基因型的分布频率在中国汉族人群与白种人和黑人存在差异，与亚洲其他黄种人也存在差异。药物代谢酶基因多态性将导致酶活性的差异，从而造成药物体内过程的个体间、人群间差异。

药物代谢酶分为Ⅰ相酶系和Ⅱ相酶系。Ⅰ相酶主要有细胞色素P450(CYP)超家族、乙醛脱氢酶(ALDH)、乙醇脱氢酶(ADH)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)等，Ⅱ相酶主要有谷胱甘肽硫转移酶(GST)、N-乙酰基转移酶(NAT1/2)、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)、巯基嘌呤-S-甲基转移酶(TPMT)等。已有研究结果表明，前列腺组织表达主要的Ⅰ相和Ⅱ相药物代谢酶，对BPH/LUTS药物效应有重要影响[21]。

1．Ⅰ相药物代谢酶：

Ⅰ相药物代谢酶主要是CYP，又称混合功能氧化酶和单加氧酶，相对于Ⅱ相代谢酶具有更大的变异性。研究结果表明，CYP的许多亚型如：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1等酶活性在人群分布呈遗传多态性。一项在中国不同民族人群中进行的CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6基因多态性分析结果表明，CYP2D6的分布存在差异[22]。迄今为止，已鉴定出超过18个人类CYP基因家族，43个基因亚家族，共57个活性蛋白[23]。

目前已经确定几种治疗BPH/LUTS药物在肝脏的药物代谢酶，如非那雄胺由CYP3A酶催化代谢，而度他雄胺代谢主要由CYP3A4酶催化，坦索罗辛由CYP2D6和CYP3A4酶催化代谢，托特罗定有两条代谢途径，分别经CYP2D6和CYP3A同工酶代谢。但是，对上述药物代谢酶的基因多态性与相应药物效应的关系尚未见报道。研究结果表明，除了肝脏，前列腺组织中同样有多种CYP表达[24]，其中CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1在良性前列腺增生组织表达[25]。在BPH组织中表达的药物代谢酶基因多态性是否会影响BPH/LUTS药物在组织局部的代谢，进而导致药物效应个体差异，需要进一步研究。

2．Ⅱ相药物代谢酶：

Ⅱ相药物代谢酶主要催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化反应。Wang等[26]通过原位杂交的方法发现前列腺增生组织的上皮细胞表达GST-a、GST-m、GST-p、NAT1和NAT2。Montironi等[27]通过免疫组化检测发现，BPH/LUTS患者经过长期的非那雄胺治疗后，前列腺基底细胞将出现GST-π的表达，后者具有预防前列腺癌发生的作用。

NAT1和NAT2均具有遗传多态性，NAT2的多态性在药物代谢及环境致癌物激活和失活过程中表现出更为重要的意义。因此，近年来NAT2在药物代谢方面的作用正受到越来越多的重视。但是，目前还未见Ⅱ相药物代谢酶基因多态性与BPH/LUTS药物效应的相关性研究报道。

三、转运蛋白基因多态性

药物相关转运蛋白不但与肿瘤多药耐药现象密切相关，而且在人体内广泛参与药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。其编码基因的SNP位点变异可能与药物转运蛋白的表达、转运功能密切相关，决定了临床常见的个体/群体药物反应差异性。

目前发现的人类转运蛋白有介导多药耐药的ABC转运蛋白超家族和溶质转运体超家族。研究结果显示，前列腺组织中存在多药耐药相关的跨膜转运蛋白：MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和多药耐药基因产物-P糖蛋白，这些蛋白的编码基因多态性将会影响BPH/LUTS药物效应个体差异。Takara等[28]通过体外试验发现，α1受体阻滞剂多沙唑嗪可以通过抑制介导多药耐药调节的转运过程，部分逆转介导多药耐药。但是其他BPH/LUTS药物相关转运蛋白基因多态性的研究还未见报道。

药物相关转运蛋白SNP基因多态性对药代/药效动力学特征的影响是近来的研究热点，深入了解其在药物反应个体/群体差异中的作用，将会为指导临床个体化用药提供理论依据。

四、展望

尽管当前老年男性BPH/LUTS药物治疗方案已经充分考虑到患者的症状类型，是否合并性功能障碍及疾病进展的风险综合决定[29]，但还要考虑个体遗传易感基因和药物相关基因的差异。随着进入精准医学时代，全基因组关联技术和第二代基因测序技术在生物医学领域的广泛应用，将会有越来越多的药物相关基因多态性与药物效应个体差异的关系被认识和阐明，为今后临床医生根据患者的基因型和基因表型制定个体化药物治疗方案提供科学依据。