慢性肾脏病早期使用碳酸思维拉姆未必获益

成纤维细胞生长因子23（FGF23）是近年来明确的磷调节激素。血清FGF23水平可能是血磷水平正常的慢性肾脏病（CKD）患者磷代谢紊乱中一个敏感的早期指标。近来还有研究报道血清FGF23水平升高与血管钙化、左心室肥大、心血管事件和死亡率有关。

除了FGF23外，其辅助受体α-klotho是调节钙磷稳态的一个关键分子。由于循环中较低水平的α-klotho都与不良的肾脏病结局有关，因此目前α-klotho被很多研究用作肾功能的生物标志物。

目前获批的用于治疗高磷血症的磷结合剂有多种，但是这些药物都仅仅是在维持性血透的患者和非透析的高磷CKD患者中应用。有人建议在非透析的患者中早期给予磷结合剂可以降低血清FGF23水平预防其不利的后果，然而在CKD患者中开展的饮食限磷和药物降磷对血清FGF23水平影响的研究结果各异。

因此，来自法国Amiens大学肾脏透析和移植科的DrGabriel医生及其同事进行了这项双盲、安慰剂对照、随机、多中心的临床研究-FRENCH研究，旨在评价不含钙的磷结合剂碳酸思维拉姆在血磷水平正常的CKD患者中的安全性和有效性。文章发表于2017年12月的CJASN杂志上。

该研究纳入eGFR在15~45ml/min/1.73m2、空腹血清磷水平>3.1mg/dl，血清C-端FGF23水平>80RU/ml的患者。所有患者在随机化时接受100，000IU的维生素D3治疗。受试者一组接受安慰剂治疗，一组接受每天碳酸思维拉姆4.8g治疗，观察12周。在基线时和第12周时评估包括血清C-端FGF23（主要终点）、全段FGF23和α-klotho等在内（次要终点）的CKD-MBD的生物标志物变化。

最终两组分别纳入39例受试者。入选患者的平均年龄是（63±13）岁，70%是男性。基线时，平均eGFR水平是（27±9）ml/min/1.73m2、平均血磷水平是（3.8±0.5）mg/dl、中位血清C-端FGF23水平是157RU/ml。

治疗12周后，思维拉姆组尿磷/肌酐比值显著降低，而安慰剂组水平保持稳定。治疗12周后，血清C-端FGF23水平的前后变化在思维拉姆组和安慰剂组之间没有显著差异：安慰剂组前后变化幅度38RU/ml，思维拉姆组前后变化幅度37RU/ml（P=0.77）。研究结束时，血清C-端FGF23平均水平在安慰剂组和思维拉姆组分别是236RU/ml和238RU/ml。

血清全段FGF23、α-klotho、血磷、血钙、血肌酐、血尿素氮、血白蛋白、总的碱性磷酸酶、CRP、甲状旁腺激素和1，25二羟维生素D水平变化以及尿液中钙、尿素氮和肌酐水平变化在两组之间也没有显著性差异。

血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平在思维拉姆组显著降低。总胆固醇的平均降低幅度在思维拉姆组和安慰剂组中分别是（21±25）mg/dl和（2±30）mg/dl。

思维拉姆组的不良事件更多，大部分是影响胃肠道系统。这些发生胃肠道不良反应的患者和没有发生胃肠道不良反应的患者相比，血清C-端FGF23的水平相似。研究中，没有患者血磷水平低于2.5mg/dl，因此不需要调整磷结合剂的剂量。

在这项血磷水平正常的CKD患者中开展的双盲、安慰剂对照的随机化FRENCH研究中，经过12周的随访观察发现，碳酸思维拉姆显著降低了尿磷的水平而不改变血磷水平，但是并未显著改善血清C-端FGF23和全段FGF23或α-klotho的水平。这提示广泛的使用磷结合剂思维拉姆并不总是降低包括FGF23和磷在内的矿物质代谢紊乱的生物标志物的水平。因此，还需要在伴有临床硬终点（如心血管事件和死亡率）的RCT研究中进一步评价磷结合剂的获益。