正常红细胞正常色素性贫血是进行性慢性肾病(CKD)的标志之一。多项研究报道CKD伴贫血患者α-klotho基因水平降低,但机制复杂。近日,我国江西南昌大学附二医院的XuY研究团队整理大量文献认为,抗衰老基因α-klotho可能是治疗慢性肾病患者贫血的关键,可为CKD合并贫血患者的治疗提供新的思路,并将该综述于2017年12月发表于ExpTherMed杂志。
最初,α-Klotho(KL)被确定为抗衰老基因,对应的蛋白主要在肾脏中表达。α-KL是CKD的重要标志物,也是CKD进展的致病因素。整理大量文献发现,α-KL与促红细胞生成素(EPO)、铁代谢、维生素D和炎症存在相关性进行综述,提出α-KL的低表达可改善CKD患者的贫血,可能是减轻CKD患者中贫血的代偿机制。
1.促红细胞生成素(EPO)和α-KL
EPO和α-KL之间存在负反馈,EPO促进α-KL表达的同时后,也增加了α-KL抑制CKD中EPO的产生。肾脏疾病进展期间KL表达降低。EPO能够抑制尿毒症诱导的内皮细胞中核因子-κB(NF-κB)产生,并阻止细胞内KL的减少。KL缺乏的小鼠通过激活HIF信号通路导致红细胞生成增加,并随后上调肾EPO的合成和分泌。
2.铁代谢和α-KL
铁缺乏可导致CKD患者KL高表达。对70例I-V期CKD患者的研究表明,FGF23水平升高,KL水平降低,其变化幅度随着肿瘤阶段的增加而上升。此外,血清KL水平和铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度之间有显着的相关性,提示KL在铁调节中起负面作用。血清铁超载可降低肾脏KL在mRNA和蛋白水平的表达,铁螯合抑制了血管紧张素II诱导的KL下调。因此,肾素-血管紧张素系统可能在调节铁和α-KL中发挥作用。
3.维生素D和α-KL
在肾性贫血患者中,维生素D和KL之间存在负反馈。维生素D/甲状旁腺激素(PTH)信号通路可调节KL/FGF23信号通路,反之亦然。1,25-二羟基维生素D可增加KL表达。PTH可通过上调1,25(OH)D2间接上调KL。此外,维生素D不仅可刺激FGF23和KL表达,而且,维生素D的形成受到负反馈调节的限制。其机制可能是通过抑制25-羟基维生素D1α-羟化酶。
4.炎症和α-KL
KL被认为是多种炎性细胞因子的抑制剂。转录因子NF-κB是CKD炎症的重要刺激因子。细胞内KL可降低NF-κB的DNA结合能力,并稳定NF-κB抑制剂的α复合物,从而阻止了尿毒症诱导的NF-κB的表达。KL通过负调节NF-κB相关炎性蛋白,发挥抗炎调节剂的作用。
综述中指出,贫血患者中低水平的EPO表达可降低α-KL含量,导致血清铁和维生素D水平升高,减轻贫血,提示α-KL的低表达可能是减弱贫血效应的补偿机制。通过进一步了解α-KL在肾性贫血中的作用,可能为CKD合并贫血患者的治疗提供新的治疗思路。
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