托特罗定联合坦洛新在高龄男性良性前列腺增生合并膀胱过度活动症患者中疗效研究

　　目的

　　评价胆碱能受体阻滞剂酒石酸托特罗定与α-肾上腺素能受体阻滞剂坦洛新缓释胶囊联合治疗高龄男性良性前列腺增生(BPH)合并膀胱过度活动症(OAB)患者的疗效。

　　方法

　　2015年1—7月期间年龄大于等于80岁的我科住院男性患者，符合BPH以及符合中华医学会泌尿外科分会OAB诊断治疗指南标准共97例。年龄80～98岁，平均87.7岁。采用随机对照方法，分为坦洛新治疗组(51例)和托特罗定联合坦洛新治疗组(46例)。

　　结果

　　治疗8周后，坦洛新组IPSS总分从治疗前的(18.3&plusmn;2.7)分减少到(13.3±3.1)分(t＝14.94，P<0.05)，OAB评分(OABSS)从(9.3±2.7)分减少到(6.8±1.9)分(t＝3.92，P<0.05)，残余尿(PVRV)从(36.5±32.3)ml下降到(16.2±12.1)ml(t＝14.98，P<0.01)，24h尿急次数、尿失禁次数、夜尿次数较前好转。托特罗定联合坦洛新治疗组能进一步改善国际前列腺症状评分(IPSS)、OABSS评分，联合治疗组还能明显减少24h尿急次数、尿失禁次数、夜尿次数，治疗效果优于坦洛新组(t＝－5.23、－3.98、－9.01、－11.5、－14.8，P<0.01)。但治疗8周后，前列腺体积以及PVRV的改善在2组间差异无统计学意义(t＝1.22，－0.94，P>0.05)。联合治疗组不良事件(主要为口干)发生率8.7%(4/46)，坦洛新组5.9%(3/51)，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2＝99.47，P>0.05)。两组均未发生急性尿潴留。

　　结论

　　酒石酸托特罗定联合盐酸坦洛新治疗高龄男性BPH合并OAB患者中有效、安全，疗效优于单用坦洛新。

　　酒石酸托特罗定(Tolterodinetartrate)为改良的具有竞争性毒覃碱受体(M受体)拮抗剂，是目前使用最为广泛的治疗膀胱过度活动症(OAB)的药物。a受体阻滞剂是前列腺增生(BPH)的一线用药，而且对于抑制膀胱的不自主收缩具有一定作用。本研究拟探讨a受体阻滞剂盐酸坦洛新(Tamsulosin)联合M受体拮抗剂托特罗定治疗高龄患者BPH合并OAB的疗效。

　　对象和方法

　　一、对象

　　我科前列腺增生伴OAB高龄男性患者97例，患者年龄80～98岁，平均年龄为87.7岁。入选标准：我院老年科2015年1月至2015年7月期间在院的年龄≥80岁的男性，经B超或CT等确诊BPH，且符合中华医学会泌尿外科分会OAB诊断治疗指南：(1)以尿急症状为特征，常伴尿频(昼夜/8次，夜间/2次，平均每次<200ml)和夜尿症状(2次/夜以上的因尿意而觉醒排尿)，伴或不伴有急迫性尿失禁；(2)OAB评分(OABSS)OABSS问卷调查中尿急的得分在2分或以上，且整个OABSS得分在3分以上。排除标准：(1)经B超及膀胱镜检查排除尿路结核、结石、泌尿系统肿瘤等器质性疾病；既往接受过前列腺或经尿道手术史患者。(2)尿常规以及中段尿培养排除细菌以及真菌感染；(3)需行手术治疗或因尿潴留入院的BPH患者；(4)合并有神经源性影响膀胱功能的疾病；(5)严重心脑肺等疾病，严重低血压、青光眼等不能耐受药物治疗的患者；(6)有坦洛新或托特罗定及其药物成分过敏史。

　　本研究通过医院伦理委员会同意(编号XHEC-D-2016-009)。

　　二、方法

　　本研究为前瞻性临床研究，符合条件的患者均签署知情同意书，将其随机分成2组，其中α-受体阻断剂治疗为坦洛新组，采用坦洛新缓释胶囊(齐索，国药准字H20020623，浙江海力生制药有限公司)0.2mg，每晚1次；α-受体阻断剂联合M-受体阻断剂治疗为坦洛新＋托特罗定组，采用坦洛新缓释胶囊(齐索)0.2mg，每晚1次，联合托特罗定缓释胶囊(得妥，国药准字JYHZ1200326美国辉瑞公司)4mg，每晚1次，为坦洛新＋托特罗定组，观察时间为8周[1]。出院患者由门诊随访。观察指标为前列腺体积(PV)、24h尿急、尿失禁和夜尿次数、残余尿(PVRV)、国际前列腺增生症状评分(IPSS)、OABSS国际前列腺症状评分。前列腺体积计算方法：经腹部B超测定前列腺的上下、左右、前后径(cm)，PV(ml)＝0.52×(三径线之积)。PVRV计算方法：排尿后，经腹部B超测定测得膀胱的长径、宽径、高径(cm)，残余尿量(ml)＝0.5×(三径线之积)。

　　三、统计学方法

　　采用SPSS13.0统计学软件进行数据处理，计量资料采用±s表示，对患者治疗前后不同指标的结果进行正态分布检验，服从正态分布的采用t检验，不服从正态分布者采用秩检验或χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

　　结果

　　一、2组基本临床资料

　　最终符合本研究要求并完成研究的共97例，其中坦洛新组51例，坦洛新＋托特罗定组46例。两组各基础资料差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

　　二、2组治疗前后各项指标对比

　　治疗8周后，坦洛新组IPSS总分从治疗前的(18.3±2.7)分减少到(13.3±3.1)分(t＝14.94，P<0.05)，OABSS从(9.3±2.7)分减少到(6.8±1.9)分(t＝3.92，P<0.05)，PVRV从(36.5±32.3)ml转变为(16.2±12.1)ml(t＝14.98，P<0.01)，24h尿急次数、尿失禁次数、夜尿次数较前均有下降。坦洛新＋托特罗定组IPSS总分从治疗前的(18.9±3.1)分减少到(10.3±4.2)分(t＝12.2，P<0.01，且两组治疗前后对比有统计学意义，即联合治疗组的IPSS总分改善程度明显优于坦洛新组(t＝－5.23，P<0.01)。同时，坦洛新＋托特罗定组OABSS明显下降，且优于坦洛新组(t＝－3.98，P<0.01)。坦洛新＋托特罗定组还能明显减少24h尿急次数、尿失禁次数、夜尿次数，即联合治疗效果好于单用坦洛新(t＝－5.23、－3.98、－9.01、－11.5、－14.8，P<0.01)。8周观察期内，2组对PV均无明显影响(P>0.05)，见表2。2组均能减少PVRV，但是2组间对比差异无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组不良事件(主要为口干)发生率8.7%(4/46)，坦洛新组5.9%(3/51)，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2＝99.47，P>0.05)。两组均未发生急性尿潴留。

　　讨论

　　研究证实近一半的由于BPH导致膀胱出口梗阻的患者会出现OAB症状[1，2]，前列腺中叶增生越明显，膀胱出口梗阻症状越重的患者，其OAB症状越严重。研究发现，随着年龄增大，OAB患病率增高，全球75岁以上的老年人群中OAB占了30%～40%，其中男性患者很大一部分是BPH合并OAB[3，4]。因此，控制高龄男性患者BPH合并OAB的症状，对于提高其生活质量具有重大的临床价值和社会意义。

　　对BPH合并OAB的患者，其药物治疗的关键是增加膀胱内压和膀胱收缩力以促进排尿，抑制膀胱收缩、降低感觉传入来改善储尿期症状。临床上，M受体阻滞剂和α-受体阻滞剂是较为常用的治疗药物。

　　酒石酸托特罗定为改良的竞争性毒覃碱受体(M受体)拮抗剂，是目前使用最为广泛的治疗膀胱过度活动症状的药物[5]。膀胱逼尿肌的收缩主要由M受体介导，M受体阻滞剂可以抑制膀胱逼尿肌不正常的收缩，增加膀胱容量，改善膀胱储尿功能。托特罗定是虽然是非选择性M受体阻滞剂，但相对于唾液腺，它对膀胱有功能选择性，不良反应发生较少。托特罗定能通过阻断膀胱逼尿肌的M3受体，松弛膀胱逼尿肌，减轻逼尿肌的不稳定收缩；并通过阻断膀胱逼尿肌的M2受体间接松弛膀胱逼尿肌，抑制逼尿肌不稳定收缩，改善膀胱感觉，从而缓解尿频、尿急等OAB症状。托特罗定还能减少拔除尿管后出现的急迫性尿失禁[6]。M受体阻滞剂在改善OAB症状的同时，有引起尿潴留的风险，虽然本研究观察的8周内未发现继续尿潴留，但对于高龄BPH患者使用托特罗定时仍应高度重视急性尿潴留发生的可能，一旦发现应尽快处理。

　　坦洛新通过抑制α1A受体从而降低膀胱颈和后尿道张力，增加尿流率，改善排尿困难症状；坦洛新通过膀胱逼尿肌的α1D受体，也有增加膀胱容量和储尿功能的作用，并且可改善膀胱逼尿肌不稳定状况，减少尿频、尿急的发生。因坦洛新对α1A、α1D受体的高选择性，因而对血压影响小，体位性低血压发生较少。目前坦洛新已广泛应用于前列腺增生的治疗[7]。本研究中联合治疗组的不良事件(主要为口干)发生率8.7%，坦洛新组5.9%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。两组均未发生急性尿潴留。但是本研究由于随访时间较短，用药的不良反应还有待于收集长期服药的患者资料来进行总结。

　　OABSS是由YukioHomma教授根据ICS最新定义采用患者自我报告的问卷表形式，建立的一个针对OAB症状的评分表，该表对OAB的症状进行量化、用于评价过去1周或1个月内OAB的严重程度。OABSS问卷表包含4个OAB症状相关的问题：白天排尿次数、夜晚排尿次数、尿急次数、急迫性尿失禁次数，其最大评分分别是2、3、5、5，总评分为其4个问题评分之和，分数越高，提示症状越重。而许克新等[8]研究表明中文版OABSS对中国OAB患者结果评估的重复信度较好，与排尿日志卡上的临床变量、IPSS总评分等相关程度较高，因此本研究中采用OABSS进行OAB症状评价是可行的。

　　本研究进行到第8周时，坦洛新组在治疗后的IPSS评分、OABSS评分及PVRV、排尿次数、夜尿次数、尿失禁次数和尿急次数等均有改善，表明坦洛新对前列腺增生症的治疗效果是确切的。托特罗定联合坦洛新治疗组与单用坦洛新对比，其主观、客观观察指标治疗前后差值相比均有改善。表明托特罗定能使逼尿肌不自主收缩得到抑制，减少逼尿肌过度活动，降低膀胱兴奋性，对改善BPH患者合并OAB的症状有重要意义。联合用托特罗定和坦洛新对于BPH合并OAB的患者效果优于单用坦洛新。两组对前列腺体积影响并不显著，与部分国内相应研究不符，不排除与本研究观察时间短有关，研究小组后续将进一步延迟观察时间后继续评估疗效与不良反应。尽管本研究已经排除了合并严重心脑血管疾病的患者，但是纳入的高龄患者仍合并有一种甚至多种疾病并需长期服用相关药物，因此，本研究结果仍可能受到了其他药物的干扰，今后的研究应纳入不服用任何其他药物的健康高龄人群，以排除其他疾病以及药物的影响。