耐药时代的泌尿系统感染管理：解析十种抗菌药物应用现状

　　在临床常见的感染类型中，泌尿系感染排名第四，发生率约占12.9%。泌尿系感染大多局限于下尿路，包括膀胱炎、尿道炎，但也会引起前列腺炎和肾盂肾炎。

　　泌尿系统感染以感染途径划分为社区获得性和医院获得性，二者的主要致病菌均为革兰阴性杆菌。但随着耐药菌时代的来临，革兰阴性杆菌耐药严重，特别是产AmpC酶和产ESBL酶的肠杆菌科细菌，产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌（CRE），以及多重耐药（MDR）的铜绿假单胞菌，为泌尿系感染的治疗药物选择带来困难。

　　2016年10月，MazenSBader等在PostgraduateMedicine发表综述指出，耐药环境下更需要加强对患者感染部位全面诊断评估，选择恰当的给药剂量，给药途径和抗感染疗程。

　　给药前需要提出和解决七个问题

　　1.患者是否发生了泌尿系感染？

　　2.依据累及的器官，感染部位为上尿路还是下尿路？

　　3.感染是否伴随泌尿生殖道的结构或功能异常，该泌尿系感染为复杂性还是非复杂性？

　　4.为了制定更恰当的初始经验用药方案，判断感染的严重程度如何？

　　5.患者是否具有感染耐药菌的风险因素？

　　6.依据严重程度，患者应在门诊还是住院治疗？

　　7.影像学检查对诊断和治疗的价值有哪些？

　　解析治疗选择的十种药物

　　明确诊断之后再进行起始抗菌药物经验治疗。非复杂性膀胱炎初始经验治疗通常选择窄谱抗菌药物，而急性肾盂肾炎则通常采用广谱抗菌药物作为起始经验治疗选择，一旦获得目标治疗病原菌后再启用降阶梯治疗方案。

　　泌尿系感染的抗菌药物选择需要多方面考量，包括抗菌谱、当地细菌耐药形势、合并疾病（如肝功能不全、肾功能不全）、药物过敏史，近期抗菌药物的暴露史、抗菌药物的安全性以及在尿液中的分布浓度。

　　门诊泌尿系感染患者的主要致病菌为大肠埃希菌（64.9%），肺炎克雷伯菌（10.1%），奇异变形杆菌（5%），粪肠球菌（4.1%）和铜绿假单胞菌（2.7%）。而住院患者所检出致病菌和占比会有一定差别，主要包含大肠埃希菌（48.9%），肠球菌属（18%），肺炎克雷伯菌（14.5%），铜绿假单胞菌（9.6%），奇异变形杆菌（6.4%），阴沟肠杆菌（4.6%），产酸克雷伯菌（2.5%）和其他如弗氏柠檬酸杆菌、科泽氏柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、摩根菌、粘质沙雷菌等。

　　据报道，治疗前了解患者既往泌尿系感染的明确致病菌及耐药性可使初始抗菌药物选择准确率由32%提高至76%。此外，一旦细菌培养和药敏试验结果可行时，应尽早缩小初始经验治疗方案。广谱抗菌药物所带来的耐药菌选择压力，对耐药菌新出现是一个很重要角色。据报道，约25%～42%的女性急性膀胱炎患者可以自愈，在没有经过恰当治疗的患者中，仅有约2%非复杂性急性膀胱炎患者会进展为肾盂肾炎，这预示着下尿路感染通常预后较好。

　　呋喃妥因

　　呋喃妥因始终保持着在非复杂性膀胱炎经验治疗中的一线地位。来自美国2003～2012年的数据表明，门诊女性患者中大肠埃希菌对呋喃妥因的的耐药性仅为0.9%。

　　但随着产ESBL病原菌的增加，住院患者中呋喃妥因的耐药率在增加。加拿大2007～2013年的数据表明，泌尿系感染中分离的产ESBL大肠埃希菌对呋喃妥因的敏感性由91%下降至83%，而阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌和沙雷菌属对呋喃妥因的耐药率高达20%-30%。产生耐药的主要因素包括男性、医院获得性感染、对口服抗菌药物耐药如环丙沙星、以及细菌产ESBL酶等。

　　磷霉素

　　目前有少数国家在应用磷霉素，市售剂型包括口服磷霉素三丁胺醇和注射用磷霉素二钠。对于女性急性非复杂性膀胱炎，首选治疗方案是口服单剂磷霉素三丁胺醇散3g。泌尿道病原菌对磷霉素的敏感性相对稳定。来自加拿大2010～2013年的数据表明，泌尿道分离的868例大肠埃希菌中有99.4%的菌株对磷霉素敏感。

　　即便对于包括产ESBL细菌在内医院获得性MDR细菌，仍有94.5%菌株对磷霉素敏感。来自加拿大2007～2013年的数据表明，约有95%的产ESBL大肠埃希菌和97%的产AmpC酶大肠埃希菌对磷霉素敏感。与碳青霉烯类抗生素相比，磷霉素对于耐药肠杆菌科细菌，特别是产ESBL的大肠埃希菌，有效性相当，并且价格相对较低。

　　当然，仍有少数地区存在磷霉素耐药增加趋势。美国波士顿2010年1月～2013年6月报道显示，204株泌尿道分离MDR阴性杆菌中，磷霉素耐药率为19.9%，而产ESBL肺炎克雷伯菌对磷霉素耐药率高达32%。磷霉素耐药与ESBL酶相关，其中与产ESBL大肠埃希菌相关的两种ESBL酶分别是CTX-M-15和O25b/phylogroupB2。

　　甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP/SMZ）

　　随着细菌耐药性增加，许多国家不再将TMP/SMZ作为门诊非复杂性膀胱炎，复杂性泌尿系感染和急性肾盂肾炎的一线经验治疗药物。美国2003～2012年门诊成年女性泌尿系感染患者中，大肠埃希菌对TMP/SMZ的耐药率高达17.2%～22.2%。

　　即便在TMP/SMZ耐药率低于20%的地区，如果患者近期有TMP/SMZ或环丙沙星的暴露史，既往发生过产ESBL大肠埃希氏菌感染，或者近期旅行到过TMP/SMZ耐药率较高的地区，该患者不能再将TMP/SMZ作为经验治疗方案。目前产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对TMP/SMZ的耐药率大于66%，产AmpC酶的大肠埃希菌对TMP/SMZ的耐药率高达35%～40%，因此仅在药敏结果提示敏感时才能应用TMP/SMZ。

　　氟喹诺酮

　　氟喹诺酮类药物（诺氟沙星、环丙沙星和左氧氟沙星）是治疗非复杂性膀胱炎的二线治疗药物，当耐药率低于10%时，也可作为复杂性泌尿系感染和肾盂肾炎治疗的选择之一。

　　但对于泌尿道的致病菌，无论是社区还是医院，氟喹诺酮类药物的耐药性均呈现上升趋势。美国2003～2012年门诊成年女性泌尿系感染统计发现，大肠埃希菌对于环丙沙星的耐药性从3.6%上升至11.8%。而住院患者的泌尿系感染中，大肠埃希菌和铜绿假单胞菌对喹诺酮类药物的耐药率分别是34.5%和34%，北美住院患者中，仅有7%的产ESBL的大肠埃希菌和18%的产ESBL的铜绿假单胞菌对环丙沙星敏感。

　　使氟喹诺酮类药物耐药率增加的影响因素包括致病菌产ESBL酶特别是CTX-M-15型，尿路置管，院内感染，居住于护理机构，老龄化，成年男性，有泌尿系感染病史，既往有TMP/SMZ、甲硝唑和氟喹诺酮类药物暴露史等。

　　头孢菌素

　　从北美的研究数据分析，头孢曲松对大多数尿路感染致病菌敏感，因此可作为复杂泌尿系感染和急性肾盂肾炎初始经验治疗选择药物。但来自长期护理机构的患者，对于产AmpC酶和产ESBL酶细菌，头孢曲松具有较高的耐药率，应慎用于医院获得性泌尿系感染经验治疗，特别是对于病情较重的肾盂肾炎或有耐药菌感染风险的患者。

　　头孢他啶具有和头孢曲松相似的抗菌活性，特别是针对假单胞菌属，因此可以被用作复杂性泌尿系感染或急性肾盂肾炎的经验治疗药物。

　　头孢吡肟与头孢他啶的抗菌活性相似，但对AmpC酶的水解作用相对稳定，约有96.6%的产AmpC酶大肠埃希菌对头孢吡肟敏感，因此可用作这类病原菌所致复杂泌尿系感染或肾盂肾炎的治疗选择。

　　为了达到最大的抗菌活性，细菌MIC为4～8μg/mL时，头孢吡肟需要给予较高剂量（2g，q12h或1～2g，q8h）。由于头孢吡肟可以迅速被分型为CTX-M-10和TEM-10的ESBL酶水解，产ESBL酶的大肠埃希菌和产ESBL酶肺炎克雷伯菌对头孢吡肟的敏感率仅为53%和58%，因此头孢吡肟不再经验用于产ESBL酶的细菌感染，特别是对于危重患者或细菌MIC大于2μg/mL时。

　　当患者药物选择受限或没有可替代药物时，FDA推荐用头孢他啶-阿维巴坦复合制剂治疗包括肾盂肾炎在内的复杂性泌尿系感染。阿维巴坦是一种新型二氮杂二环辛烷类化合物，与经典的β内酰胺抑制剂不同，它不属于β内酰胺类药物，但对A类酶（如SHV、TEM、CTX-M和KPC)，C类酶（如AmpC、FOX、CMY-2和AAC-1），D类酶（如OXA-48）均有较好的抗菌活性。

　　因此，阿维巴坦可有效提高头孢他啶对产AmpC酶和ESBL酶的肠杆菌科细菌、头孢他啶耐药的阴沟肠杆菌、产KPC酶的肺炎克雷伯菌以及多重耐药铜绿假单胞菌活性。

　　β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂

　　除非药敏提示敏感，否则阿莫西林和氨苄西林应避免作为泌尿系感染的经验用药。门诊成年女性非复杂性膀胱炎患者大肠埃希菌对氨苄西林的耐药率高达41%，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌对阿莫西林克拉维酸钾的耐药率分别为3.9%、3.1%和0.8%。

　　尽管阿莫西林克拉维酸钾是泌尿系感染的二线治疗药物，但由于大肠埃希菌对TMP/SMZ和氟喹诺酮的耐药率呈上升趋势，也逐渐成为膀胱炎治疗的可选药物。2014年，欧洲抗微生物药物敏感性试验委员会引入非复杂性泌尿系感染治疗中阿莫西林克拉维酸的药敏折点为≤32μg/mL，这解释了与环丙沙星相比，阿莫西林克拉维酸钾在治疗急性非复杂性膀胱炎中失败率也在增加。

　　哌拉西林他唑巴坦是一种广谱抗菌药物，对肠杆菌科细菌和假单胞菌属均有较好的抗菌活性。是中重度复杂性泌尿系感染和医院获得性泌尿系感染经验治疗选择之一。

　　β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂（BLBLIs）（阿莫西林克拉维酸钾，哌拉西林他唑巴坦，氨苄西林舒巴坦，头孢哌酮舒巴坦和替卡西林克拉维酸）在治疗产ESBL酶细菌感染中存在争议。加拿大2007~2013年体外研究显示，产ESBL大肠埃希菌对阿莫西林克拉维酸钾的敏感率为33%，中介率为55%。而在北美，大于80%的产ESBL大肠埃希菌、近100%产ESBL奇异变形菌和20%-30%的产ESBL肺炎克雷伯菌对哌拉西林他唑巴坦敏感。

　　Vardakas等发表的系统评价结果表明，BLBLIs与碳青霉烯类抗菌活性相当，可以作为产ESBL肠杆菌特别是大肠埃希菌的经验和目标治疗。而最近的研究显示，碳青霉烯类抗菌药物对产ESBL酶的肠杆菌科细菌所致菌血症（约20%来源为泌尿系途径）疗效优于哌拉西林他唑巴坦。可以确定的是，这些耐药菌可以通过产生AmpC酶、外排泵、膜孔蛋白缺失以及改变青霉素结合蛋白靶位等方式增加哌拉西林他唑巴坦和阿莫西林克拉维酸的耐药性。

　　总体而言，当明确为敏感的产ESBL大肠埃希菌所致下尿路感染时，阿莫西林克拉维酸可以作为有效的治疗药物。当产ESBL大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦的MIC≤16mg/L时，特别是MIC≤8mg/L时可作为轻中度复杂性尿路感染的目标治疗选择。提高哌拉西林他唑巴坦药物剂量或延长输注时间可以优化药代动力学结果，降低患者死亡率。但对于中重度感染，特别是OXA-1/30酶相关的大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌相关感染，会增加哌拉西林和他唑巴坦耐药性，应避免应用哌拉西林他唑巴坦钠。

　　碳青霉烯类

　　无论北美还是欧洲，碳青霉烯类药物（亚胺培南西司他丁、美罗培南、多利培南和厄他培南）对不产ESBL的肠杆菌科细菌以及产ESBL大肠埃希菌保持着最强的抗菌活性。碳青霉烯类药物对绝大多数产ESBL酶细菌敏感，常被推荐作为一线治疗药物，特别对于有耐药菌感染风险的危重症患者。

　　然而，随着细菌耐药性增加，碳青霉烯类药物对假单胞菌属、产ESBL的肺炎克雷伯氏菌及阴沟肠杆菌的敏感性下降。来自美国的一项有关铜绿假单胞菌耐药性研究结果显示，多利培南、亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为11.4%、21.9%和15.4%，而来自ICU患者分离的铜绿假单胞菌耐药率更高，对多利培南、亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为14.8%、29.1%和20.1%。由于碳青霉烯类药物暴露会造成耐药细菌定植或感染，因此应严格限制该类药物使用，必要时应停药或降级使用。

　　氨基糖苷类

　　氨基糖苷类药物几乎全部经肾脏排泄，尿药浓度高，是FDA推荐用于泌尿系感染药物，但受到肾毒性、耳毒性和细菌耐药性的限制。阿米卡星对许多包括产ESBL细菌，多重耐药假单胞菌和鲍曼不动杆菌等耐药革兰阴性杆菌有效，可以经验治疗复杂性尿路感染和急性肾盂肾炎。最近研究显示，那些住院患者泌尿系分离铜绿假单胞菌、头孢他啶不敏感的铜绿假单胞菌、美罗培南不敏感的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌仍然对阿米卡星敏感，敏感率分别为98%、100%、94%和92%。

　　为了减轻肾毒性，通常采用阿米卡星单剂量给药或联合其他抗菌药物（如氨苄西林），并可以作为有耐药菌感染风险的复杂性泌尿系感染和急性肾盂肾炎的经验治疗药物。而由于耐药率高，庆大霉素或妥布霉素不在经验治疗选择范围内。此外，随着细菌耐药性上升趋势，氨基糖苷类耐药的革兰阴性杆菌，如院内获得性产ESBL大肠埃希菌、产ESBL肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌随之出现。

　　多粘菌素类

　　多黏菌素类药物包括多黏菌素B和多黏菌素E，目前在临床上常作为治疗碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌治疗的最后一道防线。住院患者泌尿系感染所分离铜绿假单胞菌、头孢他啶不敏感的铜绿假单胞菌、美罗培南不敏感的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对多黏菌素的敏感率分别为98%、100%、97%和100%。

　　治疗复杂性泌尿系感染或急性肾盂肾炎通常采用黏菌素静脉途径给药，但当患者肾功能不全时，不能采用静脉给药，膀胱冲洗（10万IU黏菌素溶解于50mL生理盐水，通过导尿管每日三次冲洗，连续治疗3~7天）可用于多重耐药菌感染的膀胱炎。多黏菌素仍保持着较低的耐药率，但随着用药增加，耐药率也随之增加，耐药机制是质粒介导的染色体突变。降低耐药发生导致治疗失败的策略包括优化给药剂量、给药间隔和治疗疗程，对于产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌，MIC>1mg，肌酐清除率大于80mL/min时可考虑联合用药。

　　替加环素

　　替加环素是甘酰氨环素类抗生素，是米诺环素的衍生物。由于替加环素很少经肾脏排泄，因此尿药浓度很低，并且容易出现耐药，不推荐常规用于泌尿系感染。由于缺乏治疗泌尿系感染有效性和安全性数据，采用高剂量给药（负荷剂量200~400mg，维持剂量每天100~200mg）可用于耐药菌治疗的替代方案。替加环素不推荐单药应用，常用于与其他有效抗菌药物协同的联合治疗选择，包括碳青霉烯、粘菌素或氨基糖苷类。在重症感染中，替加环素的应用与全因死亡率相关。