干货 | 胱氨酸结石病理生理特点 妊娠合并泌尿系结石怎么办

　　国际胱氨酸尿协会（ICC）提供了一份关于胱氨酸尿患者的统计信息。这类患者首次发病年龄在2-40岁，但中位数年龄在男性为12岁，女性为15岁。在3岁之前，男性更有可能发病。相应地，男性每年平均为0.42次出现结石事件，女性为0.21次。ICC数据里，224位患者中有10位没有发展为结石病，但只有2位年龄超过40岁。ICC发现，如果不考虑表型和基因型，这些患者的临床症状是相似的。但在带有一样突变的同胞中存在性别差异。这种差异可能是由于其它结石风险因素造成的，环境和基因都可以影响发病风险。

　　近年来，分子生物学的迅速发展，使人们对胱氨酸结石的病理生理和遗传基因等方面有了更深入的认识。胱氨酸结石成因主要是胱氨酸尿症。胱氨酸结石是由先天性胱氨酸尿所致，属常染色体隐性遗传。胱氨酸尿症是由于近端肾小管腔刷状缘对胱氨酸和二碱基氨基酸(鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸)重吸收机制障碍引起的遗传性疾病。肾小管上皮的II型膜糖蛋白rBAT和b0,+膜转运体的协同作用负责胱氨酸的重吸收。SLC3A1基因和SLC7A9基因分别控制两种蛋白的表达，而这两种基因的变异则可引起胱氨酸重吸收障碍，从而导致胱氨酸尿症。

　　正常情况下，98%-99%的这些氨基酸在近端肾小管时被重吸收，但是经典胱氨酸尿症患者的重吸收障碍，些氨基酸负荷使这些氨基酸浓度逐渐升高，使远端肾单位处于酸性环境。当浓度超过酸性pH条件下的溶解阈时，胱氨酸(不包括其他二碱基氨基酸)开始析出，形成特征性的六角形胱氨酸结晶。结晶体可以常规地在这些病人的浓缩尿样里通过显微镜发现，而且通过B超经常在膀胱内发现无定形晶体。长期如此，这些在肾集合系统或尿路里的微晶体可以聚集为固态结石，但是决定这些事件的基因和环境因素仍未完全清楚。患者肠道和肾近端小管对这些氨基酸重吸收降低。肾重吸收缺陷发生在肾近端小管细胞顶质膜表面。这导致这些氨基酸排泄增加，并且促进尿液胱氨酸过饱和与结晶形成。

　　胱氨酸结石是Wollaston于1810年在膀胱内首次发现的，它称这种来自膀胱的结石为“膀胱氧化物”（希腊语kystis）。Berzelius意识到这种复合物并非氧化物，但是他仍认为这种结石最初源于膀胱，所以他称之为胱酸。Friedman于1902年首次描述了它的化学结构。1908年，Garrod指出胱氨酸尿症是含硫氨基酸代谢异常的先天疾病。这种错误的观点一直持续到20世纪中期。后来的Dent和Rose的研究显示胱氨酸尿症患者的尿二碱基氨基酸排泄量异常升高而血中含量正常。

　　Harris等人描述了胱氨酸尿症的基因学基础，包括指出它是常染色体隐性遗传病。Crawhall等人于1963年首次应用青霉胺治疗胱氨酸尿症。后来随着分子生物学的进步，发现了位于染色体2p上的转运分子rBAT，这使我们对胱氨酸尿症的发病机制有了进一步的认识。1994年首次报道负责编码rBAT蛋白的SLC3AI基因变异与I型胱氨酸尿症有关，由此开始了包括I型和非I型胱氨酸尿症的基因多重性变异的发现。

　　胱氨酸结石的物理性质取决于胱氨酸的成分组成和结构。胱氨酸结石结构比较致密，晶体排列相对有序。胱氨酸结石的密度为1624kg/m3，纵波速度4.651km/s，纵波声阻7.553kg/m2*s*106，杨氏模量20.1GPa，韦氏硬度23.8MPa，断裂韧性大于200kPa*m1/2。胱氨酸结石的基质含量高于其他成分的结石（10％vs3％）。在材料力学上与其它各种脆性结石相比，最大不同之处在于它是唯一的一种韧性结石，抗断裂能力较强。

　　尿中胱氨酸过饱和是成石的主要因素，目前未发现尿中胱氨酸成石抑制因子。胱氨酸的溶解度具有尿pH值依赖性，尿pH值越低，溶解度愈小，反之则愈大。在生理范围的尿pH值中胱氨酸几乎不溶。当pH值升至7.5时，其溶解度才逐渐增加，当pH值超过7.5时，其溶解度将会迅速增加；尿比重大于1.010时，其溶解度降低，反之则增高。胱氨酸患者中通常伴随其他生理障碍如高草酸尿（5.3%－18.5%）、高尿酸尿（7%－22%）以及低枸椽酸尿。也曾有研究胱氨酸尿、高血尿酸和尿酸结石之间关系的报道。但是，所有的胱氨酸结石或混合结石都需要进行代谢评估。也需要考虑其他与高胱氨酸排泄有关的疾病如范科尼氏综合征和Wilson’s病。此外，高胱氨酸尿与其他基因疾病也有关系如蒙古症（先天愚型）、视网膜色素变性、肌无力、遗传性胰腺炎以及血友病等。小于6月的婴儿可能由于肾小管未成熟而引起胱氨酸排泄增加。据报道高达34%胱氨酸结石患者中合并尿路感染。

　　在正常尿液pH情况下，其它双碱基氨基酸是可溶的，不会成为结石成分。胃肠道缺陷并不会导致病理变化，因为这些氨基酸不是必需氨基酸并且它们的双肽形式仍然是能转运的。尿中胱氨酸浓度必须超过尿中溶解度阈值才可形成微结晶。轻微的胱氨酸尿表型(I/III型)患者尿胱氨酸排泄量较低，较少形成结石，但在A类(I/I)和B类(III/III)中，尿胱氨酸浓度通常高于阈值，尿中高浓度胱氨酸使得肾结石风险极大。目前对胱氨酸结石形成抑制和促进因素了解较少，复发结石患者平均胱氨酸晶体数为8173um3，而正常人为233um3。保守治疗前后晶体数分别为12000um3和2600um3，高液体摄入和巯丙酰甘氨酸治疗后为1141um3，高液体摄入量和青霉胺治疗后为791um3。

　　正常情况下，98%-99%的这些氨基酸在近端肾小管时被重吸收，但是经典胱氨酸尿症患者的重吸收障碍，些氨基酸负荷使这些氨基酸浓度逐渐升高，使远端肾单位处于酸性环境。当浓度超过酸性pH条件下的溶解阈时，胱氨酸(不包括其他二碱基氨基酸)开始析出，形成特征性的六角形胱氨酸结晶。结晶体可以常规地在这些病人的浓缩尿样里通过显微镜发现，而且通过B超经常在膀胱内发现无定形晶体。长期如此，这些在肾集合系统或尿路里的微晶体可以聚集为固态结石，但是决定这些事件的基因和环境因素仍未完全清楚。患者肠道和肾近端小管对这些氨基酸重吸收降低。肾重吸收缺陷发生在肾近端小管细胞顶质膜表面。这导致这些氨基酸排泄增加，并且促进尿液胱氨酸过饱和与结晶形成。

　　妊娠合并泌尿系结石

　　妊娠合并泌尿系结石临床较为少见，发病率约为1∶2500～1∶1500，但是准妈妈对此都非常担心，既担心宝宝又担心自己的身体。据统计，妊娠期和尿路结石有关的早产约占早产总数的40%；因疼痛需入院治疗的准妈妈中，尿路结症是最常见的非产科病因，但其诊断、治疗也较为棘手。因此，正确处理妊娠期泌尿系结石对保障孕妇和胎儿极其重要。

　　其发病原因可能跟妊娠期泌尿系统解剖发生改变（如扩张输尿管的激素原理和输尿管通畅性发生改变的原理）以及磷酸钙代谢改变等可能是孕妇泌尿系结石形成的原因。一般认为妊娠期雌激素水平相对较低，而孕激素水平升高；前者会使血钙升高，尿钙排量相对增加；后者则使孕妇输尿管增粗，蠕动减弱，尿流缓慢。上述2种因素导致孕妇易患肾及输尿管结石。此外妊娠时增大而且右旋的子宫压迫输尿管也是妊娠合并上尿路结石或者肾积水的成因之一，且发病率右侧多于左侧。

　　出于对孕妇及胎儿健康方面的考虑，目前国内外学者推荐妊娠期泌尿系结石的诊断首先选用超声检查。有经验的医生使用B型超声敏感性和特异性为95.2%和87%。但遇到输尿管中下段结石，肠气干扰，结石小或疏松者，尤其是肾积水不明显或无积水者，B型超声常难以做出肯定的诊断，而此时应用彩色多普勒超声则有其独到之处。另外，对于超声不能确诊患者，有专家建议，同位素肾图是第2选择，认为对胎儿是无害的。磁共振尿路成像（MRU）不仅可以诊断梗阻、结石，还能够评估肾功能，区分生理性和病理性积水，有望成为孕期理想的检查手段，缺点是价格昂贵；对于泌尿系平片及静脉肾盂造影，由于X射线对母婴的危害及造影困难而限制了它的应用，临床上很少应用；而CT检查也不作为妊娠期泌尿系结石常规检查。

　　那妊娠时患了泌尿系结石那该怎么办呢？其实等待观察是最简单也是最理想的选择。部分患者可安全地渡过妊娠期，结石留待分娩后再处理；少数结石可自行排出。在此期间，孕妇应注意休息，避免剧烈运动，同时大量饮水，保证充足尿量。定期检查泌尿系统和肾功能。一旦出现疼痛症状、尿路感染或肾积水加重，应及时采取积极的治疗措施。

　　但是保守治疗效果不佳怎么办？药物治疗也能获得满意的效果，而且对宝宝也不会有大的影响！一般可给予解痉镇痛药以及静脉输液，注意休息、多饮水，绞痛多能缓解。此外控制泌尿系感染对治疗妊娠并发上尿路结石至关重要。妊娠期上尿路结石梗阻、感染可能并发败血症而危及孕妇和胎儿安全，可根据细菌培养和药敏试验及时正确地选用抗生素控制感染，根据FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类，可选用B级的青霉素及头孢类抗生素。

　　大多数妊娠期尿石症可经保守治疗而得到控制或治愈，但出现下列情况时应采取积极的外科治疗：

　　（1）结石梗阻积水合并感染，经药物控制不佳；

　　（2）双侧输尿管梗阻或孤立肾合并梗阻影响肾功能；

　　（3）肾绞痛频繁发作或疼痛不能缓解。

　　目前较多采用的是经皮肾穿刺造瘘和经尿道输尿管支架管置入，2种方法各有其优缺点。经皮肾穿刺造瘘容易成功，但会造成创伤且有出血、感染、造瘘管脱落、术后护理要求高的缺陷。经尿道输尿管支架管置入术后不需特殊护理，可为以后行输尿管镜腔内治疗提供引导作用，但长期放置引流管可能因尿液返流引发感染、引流管尿盐沉积，甚至管腔阻塞。对于妊娠期采用输尿管镜下碎石或取石，其操作复杂，有引起先兆流产、输尿管穿孔等并发症的可能，故一般不应用。

　　妊娠期尿石症发病率并不高，但却是一个难以处理的临床问题。目前尚无一个统一的、标准的诊断和治疗妊娠期泌尿系结石的方案。超声是首选检查手段，无法确诊者可选用同位素肾图或MRU。妊娠期泌尿系结石诊断明确后，如果无肾盂积水、脓毒症或肾功能障碍，应首先采取保守治疗或者药物治疗。一旦出现肾功能衰竭、脓毒症及保守治疗失败者，应行积极的外科治，经皮肾穿刺造瘘或经尿道输尿管支架管置入应为首选。

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