结石成因的认识史

　　人们认识尿结石，至少已有5000年。尿石症的病因比较复杂，早在公元132--201年，希腊医生Calennus即认为遗传、营养和气候是形成结石的原因。

　　早在公元前4世纪，希伯格拉底就认为尿石形成与尿路感染有关。拜占廷时期著名的人物西奥菲勒斯(A.Theophielus)致力于尿产生机理的研究，是史上检查尿沉渣的第一人，他用加热的方法来获取尿液的沉渣，他认为正是这些沉渣是形成膀胱结石的原因。BingenHildegard(公元1098－1179）是女修道院院长和第一位撰书的女医生，撰写了一本著名的书籍，这本书后来被进一步拆分出版(Libersimplicisetlibercompositaemedicinae)，书中描述了泌尿系统疾病和治疗方法。她已经认识到现代所谓的“代谢综合征”是造成结石病的一个原因，仅次于当时通常认为的结石病原因－感染。

　　比利时生物学家赫尔蒙特（Helmont，JanBaptistvan，1580-1644）的《论尿结石》是在大量的化学实验基础上写成的。他非常精确地描述了酒精中酒石的形成过程。他把尿精(碳酸铵溶液)和酒精混合，观察到有白色沉淀生成。赫尔蒙特还从尿中离析出两种固体物，一种是食盐，另一种大概是磷盐。他认为尿石的成分是以盐为主，这是人类历史第一次描述结石的成分。赫尔蒙特也是用定量方法检查尿的第一人。德国生理学家海登海因（RudolfPeterHeidenhain,1834～1897）除了对肾脏泌尿生理提出一些设想外，最早提出尿中盐的变化是形成尿石的原因。

　　1824年，德国化学家维勒将氰水解制得草酸。1828年他无意中用加热的方法又使氰酸铵转化为尿素。氰和氰酸铵都是无机化合物，而草酸和尿素都是有机化合物。

　　19世纪，大黄在美国曾被称为“食用大黄”，在过去，人们常把它和糖放在一起炖了吃。大黄最出名的特性是治疗便秘，在大黄流行的时候，烹制大黄食品方法层出不穷，曾经使用铝锅来炖大黄，发现意想不到的好处：它能把铝锅“炖”的很干净。科学家研究后发现，这是因为大黄中的草酸能把铝锅氧化膜和表面金属溶解掉。1900年人们发现草酸钙。1927年人们认识到结石中草酸钙成分。1942年科学家在南极洲Weddell海的海底取样发现了大量的二水草酸钙，并命名二水草酸钙为weddellite。后来人们发现尿结石中有二水草酸钙成分，于是也将二水草酸钙结石命名为weddellite。

　　1901年，Brown提出了细菌分解尿素引发成石的观点。瑞典地质学者Ulex鉴定鸟粪石为六水磷酸铵镁，命名为struvite是为了纪念俄国外交家和博物学家H.C.G.VonStruve(1772-1851)，在Struve时代前，因为磷酸铵镁是蝙蝠排泄物的主要成分，这类结石又被称为guanite。1925年，Hagar等人报道了一种可水解尿素的细菌蛋白，即尿素酶。翌年，Sumer从刀豆中成功地分离出尿素酶并因此获得诺贝尔奖。在无抗生素的年代，感染性结石引起的死亡率高、复发率高、肾功丧失率高，因此被称作“恶性结石病”。感染性结石简称感染石，其矿物学成分是鸟粪石，化学成分是六水磷酸铵镁（MgNH4PO4·6H2O）。因为此类结石常混合碳酸磷灰石（Ca10[PO4]6CO3）成分，并且碳酸磷灰石在含量上往往多于磷酸铵镁，所以感染石的完整名称应为磷酸铵镁/碳酸磷灰石结石。

　　1937年，AlexanderRandall对超过1000个非选择性尸体肾乳头进行了检测，他观察到在19.6%个体中肾乳头尖有钙盐沉积。这些被他称作斑块的沉积由磷酸钙组成，位于间质，在管腔内没有发现。Randall猜测，这些斑块的区域是草酸钙生长成石的理想之处。50年代Anderson认为肾实质内的微结石是由吞噬细胞吸收肾小管内的钙而形成的，如刚好位于肾乳头的上皮下，即成为如Randall所说的结石的核。后来，Cart发现肾钙斑的分布与肾内淋巴管的分布相同，当淋巴管因炎症或沉淀阻塞时即可形成微结石。60年代Bruwer综合了上述3种观点，提出了Anderson—Carr—Randall进展学说，即肾实质内钙化物质的沉淀经淋巴系统清除至肾乳头，形成Randall斑，在表面黏膜脱落后与尿接触即形成结石。

　　关于尿液成分与成石关系的研究要最早见于1918年，Ambery和Mcclure发现枸橼酸对尿液草酸钙结晶的形成有抑制作用，之后1931年Ostery首先提出尿液枸橼酸的降低可能会促进含钙尿路结石形成的看法。1941年Kissin和Locks首次观察到高尿钙与肾结石的形成存在一定的联系；1953年Albright研究了特发件高钙尿的数值范围。1957年Watts首次描述了原发性高草酸尿；1968年Williams和Smith描述了原发性高草酸尿II型。1986年，Danpure和Jennings发现高草酸尿是肝脏丙氨酸一乙醛酸转氨酶（AGT)活性遗传性缺陷，抑制体内乙醛酸向甘氨酸转化，造成乙醛酸大量堆积并被氧化形成草酸、或者被还原形成经乙酸，后二者从尿液中大量排泄的疾病。

　　1776年，Scheeler在结石成分中发现尿酸成分。1847年，Heller建立了系统性结石化学分析法；1882年，Ultzman将结石分析作为常规检验技术；1931年，Saupe首次用X线衍射法鉴定结石晶体成分；1942年，Randall首次用偏光显微镜观察结石；1954年Beischer首次用红外光谱法分析肾结石成分；1958年，Nicholas运用烧灼法定量分析尿结石。化学分析大约从1826年就开始，它的优点是操作简便，能够提供结石主要成分的基本信息，但是却需要标本量较多，对标本的破坏大，检测结果容易出现误差，鉴别复杂性混合结石较为困难，它所测得只是化学成分，而不是晶体成分，结果比较粗糙。1959年Winer开展结石成分点滴分析法及1972年Berenyi的结石成分的微量分析。

　　1810年，Wollaston发现了胱氨酸结石。胱氨酸结石是Wollaston于1810年在膀胱内首次发现的，它称这种来自膀胱的结石为“膀胱氧化物”（希腊语kystis）。Berzelius意识到这种复合物并非氧化物，但是他仍认为这种结石最初源于膀胱，所以他称之为胱氨酸。Friedman于1902年首次描述了它的化学结构。1908年，Garrod指出胱氨酸尿症是含硫氨基酸代谢异常的先天疾病。这种错误的观点一直持续到20世纪中期。后来的Dent和Rose的研究显示胱氨酸尿症患者的尿二碱基氨基酸排泄量异常升高而血中含量正常。Harris等人描述了胱氨酸尿症的基因学基础，包括指出它是常染色体隐性遗传病。Crawhall等人于1963年首次应用青霉胺治疗胱氨酸尿症。

　　1985年Allison和他的同事首先报道了产甲酸草酸杆菌，它是一种专性厌氧菌，在人类结肠中或其它的哺乳动物的结肠中，草酸盐是它的ATP产生的酶促底物。产甲酸草酸杆菌属于变形菌门(Proteobacteria)，β变形菌纲(Betaproteobacteria)，草酸杆菌科(Oxalobacteraceae)，草酸杆菌属(Oxalobacter)。产甲酸草酸杆菌可生长温度范围是14-45℃，最适温度37℃，最适pH6.7-7.0，以草酸为唯一碳源和能源，代谢终产物是甲酸和二氧化碳。不同于纳米细菌，产甲酸草酸杆菌的存在是没有疑问的。关键的问题是它是否在草酸的代谢中扮演一定的作用。产甲酸草酸杆菌的缺乏是否是引起高草酸尿和结石形成的显著因素。产甲酸草酸杆菌以及它的酶的活性是否可以被代替，从而作为高草酸尿症的治疗方法。