广泛淋巴结肿大不伴胰腺炎的IgG4相关膜性肾病

　　近来有文献报道了IgG4相关疾病的病理改变。本文报道了1例IgG4相关疾病引起的肾病综合征和淋巴结肿大。肾活检显示为膜性肾小球性肾炎（MGN）与肾小管间质性肾病（TIN）有关的疾病。IgG4相关疾病表现为MGN并不多见，近期才有少量报道。本例未合并胰腺炎。

　　患者是1名摩洛哥裔中年男性，病情逐渐进展为弥漫性淋巴结肿大，肾衰竭和肾病综合征反复发作。肾活检显示MGN。

　　IgG4相关MGN是MGN确切的（继发性）病因之一。肾活检组织学、其他方法确诊的IgG4相关疾病的患者，随访很有必要。糖皮质激素仍然是IgG4相关疾病的一线治疗药物。需要新的治疗策略来避免长期应用糖皮质激素的副作用。值得关注的是，患者使用了糖皮质激素联合环磷酰胺来治疗免疫性血小板减少症，这种联合治疗同时对IgG4相关疾病的近期或远期预后有较好的帮助。

　　糖皮质激素是IgG4-RD有效的初始治疗药物，可避免IgG4-RKD进展至终末期肾病。为了获得更好的治疗反应，需要早期治疗，即尽可能在纤维化之前开始治疗。因此早期诊断很重要。但糖皮质激素抵抗和副作用似乎不可避免，联合免疫抑制剂必须考虑。利妥昔单抗或许会成为一种有希望的治疗药物。而不少文献报道环磷酰胺（CYP）是很好的治疗药物。

　　IgG4-RD的随访，可以基于生物学标志物：血清CH50、C3c、C4、IgG和IgG4，但都不是理想的预测因子。有时，PET/CT对于随访可能更可靠。

　　IgG4相关的广泛淋巴细胞增生性淋巴结肿大的鉴别诊断非常困难，淋巴结活检对排除血液系统恶性肿瘤至关重要，PET/CT无效。疾病复发时，可以应于新的淋巴结活检诊断IgG4-RD。文献报道，IgG4-RD患者发生淋巴瘤的风险明显升高。

　　前言

　　IgG4相关疾病（IgG4-RD）首次报道于50年前，当时报道称为自身免疫性胰腺炎（AIP），胰腺炎合并高球蛋白血症。2003年发现本病多系统受累，依据其病理特征而命名为IgG4-RD。

　　IgG4-RD常见于中年男性，可累及任何器官。受累器官肿大是本病的特征，首发临床表现常见为器官假性肿瘤样改变。器官功能不全、影像学异常、组织病理异常改变也见于IgG4-RD。其病理改变为伴有淋巴浆细胞浸润的炎性及纤维化病变，大量IgG4+阳性的浆细胞浸润和席文状纤维化。闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润也较常见。纤维化的程度取决于受累的组织以及受累的时间。IgG4相关腹膜后纤维化（以前称为Ormond’s病）和IgG4相关甲状腺疾病（以前称为Riedel’s甲状腺炎）是最常见的明显纤维化的IgG4-RD。胰腺炎是IgG4-RD最常见的表现，可见淋巴结肿大、唾液腺和肾脏受累。不伴胰腺炎的IgG4-RD不常见。

　　病情介绍

　　病史、诊查经过见（Table1）

　　2012年，1名40岁摩洛哥裔男性患者，超声检查发现弥漫淋巴结肿大收住院。患者的详细检查见（Table1），淋巴结活检见（Fig.1）。

　　患者的病史可以追溯到2004年，由于下肢水肿和弥漫淋巴结肿大住院。详细检查见（Table1），排除了淋巴组织增生性疾病。肾活检提示MGN合并严重TIN（Fig.2），淋巴浆细胞浸润（CD20+、CD3+、CD5+）。未发现其他MGN激发因素。诊断考虑：免疫异常的不明原因的继发性MGN伴反应性淋巴结肿大。予以糖皮质激素（GC）治疗，临床及生物学反应都非常好。

　　2005年，患者因为左上肢出现皮疹而进行皮肤活检：IgG和C3d沉积。2006年肾功能恢复，停止GC。但数月后，患者出现手足小关节红肿疼痛。

　　2008年，患者第一次复发，其临床情况与2004年类似（肾病综合征和淋巴结肿大），所有的实验室、影像学等评估也与2004年无区别，但肾活检显示MGN、IgG和C3d沉积，慢性间质性肾炎（CIN）取代了TIN，即单核细胞肾间质浸润，肾小管未见明显病变。同时发生了严重的血小板减少（8X103/mm3），数周后抗dsDNA抗体1/80。血小板减少症是难治性的，给予输注丙种球蛋白、GC、环磷酰胺（CYP），随后实施了血浆置换和脾切除。CYP继续应用6个周期（500mg/周期）获得了良好的效果。血小板减少症复发后予以GC联合丙球再次获得缓解。2008末CYP治疗的最后一个周期完成。因此，患者较长时间没有任何异常表现，直到2012年再次住院。

　　2012年，患者虽然肾病综合征复发，但没有进行肾活检。原因是2008年的活组织检查导致了明显的肉眼血尿，进行了血管栓塞治疗。再次评估MGN，PLA2R抗体阴性。IgG4-RD的诊断最终基于淋巴结活检，IgG4相关弥漫性淋巴结病和IgG4相关MGN（2004，IgG4相关TIN）。治疗仍然给予GC，大剂量甲强龙（甲强龙96mg/d）1月，随后逐渐减量。2013年，曾讨论应用利妥昔单抗（RTX），因为患者尽管是GC低剂量维持治疗（也发生了副作用）但仍然复发，不幸的是，患者未能获得报销批准，由于这个原因没有使用RTX。目前，患者低剂量GC维持，病情很稳定。如果疾病再次复发，RTX可以重新考虑使用。Figure3显示的是2013年Scr和各种生物标志物的演变。

　　淋巴结活检

　　Fig.2肾活检：膜性肾小球肾炎，IgG和C3d沉积。1)HE×4：红色提示异常肾小球，绿色箭头提示正常肾小球（肾小囊纤维化可见），紫色箭头表示正常肾小管。2)IgG强沉积×20：红色箭头包绕病变肾小球IgG沉积于肾小球，较周围组织更明显。3)C3d强沉积×20：红色箭头指向病变肾小球，比周围组织沉积更强。4)ImmersionM+×100：典型膜性肾小球肾炎，基底膜增厚。增厚的基底膜是针对IgG和C3d沉积的反应。

　　Fig.32013年主要生物学参数演变。年初，患者（IgG4-RD）病情复发，肾功能损害（Scr升高）和蛋白尿增加，低补体血症与IgG和IgG4升高同步。3月开始GC治疗，IgG-IgG4迅速减少，同时补体升高、肾功能改善（Scr正常）。7月左右，随着GC剂量减少IgG和IgG4又有所升高。为了避免病情再次复发，又增加了GC的剂量。