陶凌：常染色体显性遗传多囊肾的保护：强化降压的益处-HALT-PKD研究解读

　　常染色体显性多囊肾常染色体显性多囊肾(ADPKU)是人类最常见的单基因遗传病之一，人群中的发病率为1：400—1：1000，是发病率最高的遗传性肾病，居我国终末期肾衰竭病因的第4位。该病主要表现为双侧肾脏形成多个液性囊泡，囊肿进行性增大，造成肾脏结构和功能的损害，最终引起终末期肾病(end-stagerenaldisease，ESRD)。ADPKU患者早期便出现高血压，且高血压是部分ADPKU患者的首发症状。高血压的发生与ESRD发生密切相关，因此，控制血压将有可能延缓ADPKU出现ESRD的进程。动物及临床研究表明1，ADPKU患者肾素及醛固酮水平显著升高，激活RAAS系统显著增加肾脏囊肿生长速度，这表明RAAS系统可能在ADPKU患者疾病进程中扮演着至关重要的角色。小样本临床研究发现2，与利尿剂或钙拮抗剂相比，ACEI或ARB更能减少蛋白尿的排泄和减缓高蛋白尿患者的肾功能损害进程。但是，仍无大样本，多中心的临床研究评价ACEI或ARB延缓ADPKU疾病进程的研究，更重要的是，两种药物联合应用是否会进一步增加ADPKU患者的临床获益更是不得而知。

　　HALT-PKDA（HaltProgressionofPolycysticKidneyDisease）3研究纳入年龄15至49岁，eGFR大于60mL/1.73m2体表面积的患者，采用2x2设计，入选者随机应用ACE抑制剂赖诺普利加安慰剂或赖诺普利加ARB替米沙坦，同时随机分为标准血压控制组（120/70-130/80mmHg）或严格血压控制组（95/60-110/75mmHg）（血压为家庭自测），共纳入1156例患者，最终有558例患者进入随机试验。采用1.5T-MRI检测参加者基线时，24个月，48个月和60个月时的肾脏体积，左心室质量指数和肾血流量。试验的主要终点为肾脏体积年变化率，第一次要终点为eGFR年变化的率，其它次要终点包括尿液醛固酮排泄，尿白蛋白排泄，左心室质量指数和肾血流量年变化率。最终有423例患者完成了整个试验。

　　1、标准血压控制组vs严格血压控制组试验结果

　　整个试验过程中，两组患者的血压水平均有显著性差异，在90个月时，严格血压控制较标准血压控制组收缩压降低13.4mmHg，舒张压降低9.3mmHg。肾脏体积年度增加率在严格血压控制组和标准血压控制组分别为5.6％和6.6％(P=0.006)。较标准血压控制组，严格血压控制每年延缓了14.2％的肾脏体积增加，在第60个月时，严格血压控制组和标准血压控制组肾脏体积较基线水平分别增加了38％和44.2％，分别是1636ml(95％CI，1489to1782ml)和1788ml（95％CI1639to1938)。进一步亚组分析发现，严格血压控制对肾脏体积增加影响最显著的是男性患者，基线肾脏体积大于中位水平的患者，年龄小于30岁的且肾脏体积≥75th百分位数的患者。eGFR的总体变化在严格血压控制组和标准血压控制组相似，分别降低2.9ml/min/1.73m2/年和3.0ml/min/1.73m2/年（P=0.55)。但是，在研究的头4个月，严格血压控制组较标准血压控制显著延缓eGFR的降低，分别为3.1ml/min/1.73m2/年和0.5ml/min/1.73m2/年(P＞0.001)；在随后的随访中，两组延缓eGFR的降低程度相似，分别为2.7ml/min/1.73m2/年和3.1ml/min/1.73m2/年(P=0.05)。与标准血压控制组相比，严格血压控制组尿白蛋白排泄率降低更多，分别为3.77％/年和2.43％/年(P＞0.001)。严格血压控制组左室质量指数降幅更大（1.17g/m2/年vs0.57g/m2/年，P＞0.001）。两组患者的尿液醛固酮排泄水平较基线明显降低，肾血流量的降低在两组之间相似，但肾血管阻力在标准血压控制组较严格血压控制组增加的更明显。研究结束时，严格血压控制组患者仅出现眩晕和轻度头晕的比例较标准血压控制组更高（80.7％vs69.4％，P=0.002）。死亡，严重心血管事件或肾脏事件，高钾血症，急性肾损伤和癌症事件的发生率在两组间没有显著性差异。

　　2、赖诺普利+替米沙坦组vs赖诺普利+安慰剂组试验结果

　　两组患者的基线特征没有差异。虽然长期阶段两组患者的血压水平有所不同，但仅仅只在第4个月和第12个月随访时，赖诺普利+替米沙坦组患者较赖诺普利+安慰剂组患者的血压更低。两组患者肾脏体积增加的速率相似，分别为6.0％/年和6.2％/年（P=0.52）。在第60个月时，两组组肾脏体积较基线水平分别增加了40.5％和42.2％，分别是1777ml(95％CI，1617to1937ml)和1655ml（95％CI1518to1792)，没有统计学差异。两组患者eGFR降低的速率相似，分别是3.0ml/min/1.73m2/年和2.86ml/min/1.73m2/年，尿液白蛋白排泄率和尿液醛固酮排泄率相似。两组患者具有相似的肾血流量降低和肾血管阻力增加。高钾血症，急性肾损伤和癌症在两组患者中具有相似较低的发生率。赖诺普利+替米沙坦组患者较赖诺普利+安慰剂组患者的住院风险低。

　　HALT-PKD研究纳入了相对年轻（主要为15-49岁）、拥有相对保存完好的肾功能（eGFR大于60mL/1.73m2体表面积）、伴有高血压的ADPKU患者。HALT-PKD研究是到目前为样本量最大、多中心评价ADPKU患者血压控制的临床研究，本研究结果对于ADPKU患者血压控制的临床实践有着非凡的指导意义。该研究得出的第一个结论是，首先证实了采用ACEI和ARB双重阻断RAAS及严格的血压控制（95/60-110/75mmHg）的安全性。本研究得出的第二个结论是，严格血压控制每年能降低14.2％肾脏体积的增加，亚组分析发现，尤其是在男性、基线肾脏体积大于中位水平的患者，年龄小于30岁的且肾脏体积≥75th百分位数的患者将获得更好的临床益处。严格血压控制能降低尿白蛋白，而尿白蛋白增加是肾功能恶化的独立预测影子，这提示严格血压控制可能会延缓ADPKU患者肾功能的恶化。但是，本研究发现，虽然严格的血压控制能够减轻肾脏体积的进展，且在早期阶段能延缓eGFR降低，但是在随访的后期延缓eGFR降低的作用不明显（P=0.05），可能的解释是肾功能的变化较肾脏体积的变化具有一段时间的滞后，而本研究的随访时间可能还太短，不足以得出延缓肾功能的结论，是否在接下来的随访过程中能够获得进一步的阳性结果我们将拭目以待。本研究得出的第三个结论是，双重RAAS阻滞，即ACEI联合ARB不能延缓肾脏体积增加的速度和eGFR降低的速度，这表明在ACEI的基础上进一步加用ARB不能使早期ADPKD患者进一步获得临床益处。与本研究平行HALT-PKDB组研究4，纳入18-64岁，肾功能进一步恶化（eGFR在25至60mL/1.73m2体表面积）的ADPKD患者，比较单一（赖诺普利+安慰剂）或双重RAAS阻滞（赖诺普利+替米沙坦）将血压控制在110/70-130/80mmHg的效果差异，但没有比较标准血压控制和严格血压控制的差别。研究结果显示，两组间主要复合终点（死亡，终末期肾病或eGFR下降一半）无差别，没有统计学意义。上述结果与本研究的结果一致，也就是说，两项研究都没有显示双重RAAS阻滞可以改善预后。不仅如此，VANEPHRON-D也发现5，ACEI联合ARB不仅没有降低终点事件，反而显著增加糖尿病肾病患者的高钾血症和急性肾损伤等不良事件的发生。

　　总之，HALT-PKD研究证实：1、双重RAAS阻滞和严格血压控制在早期ADPKD患者中的安全性。2、严格血压控制能够使早期ADPKD患者获得较好的临床获益，尤其是在男性、基线肾脏体积大于中位水平的患者，年龄小于30岁的且肾脏体积≥75th百分位数的患者获益更大。3、双重RAAS阻滞，即ACEI联合ARB不能延缓肾脏体积生长的速度和eGFR降低的速度，但是不增加严重不良事件的发生。HALT-PKD研究对于ADPKD患者的治疗有重要指导意义，对于出现高血压的ADPKD患者可以选择ACE抑制剂严格控制血压，目标血压为95/60-110/75mmHg，临床效果和安全性良好，但不建议ACEI联用ARB。