[第17届美国DILI年会速递(五)]有基础肝病患者药物临床试验应注意的问题（上）

　　2017年6月6日-7日，美国第十七届药物性肝损伤（DILI）学术年会在马里兰大学会议中心召开。在本次会议中，来自美国著名大学医学院的临床及药物研发专家就新型靶向药物研发、NAFLD受试者发生DILI的预防及管理以及免疫抑制剂应用过程中出现乙肝再激活的相关问题进行了深入研讨。

　　酒精性肝病机制与对乙酰氨基酚诱导肝损伤机制相似

　　美国马萨诸塞大学医学院GyongyiSzabo博士认为酒精作为一种特殊药物，其诱导的酒精性肝病（ALD）与药物性肝损伤的机制相似，多次打击是导致疾病进展的重要因素。

　　ALD的主要发病机制首先是乙醇摄入导致肠道细菌过度繁殖，肠壁通透性增加，肠道内毒素产生增加，激活肝脏炎症细胞如库普弗细胞、巨噬细胞释放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子；其次是乙醇在肝脏代谢过程中产生大量活性氧，损伤线粒体结构和功能。

　　酒精代谢需要多种酶系催化，如乙醇脱氢酶（ADH）、乙醛脱氢酶（ALDH）、微粒体乙醇氧化酶系的细胞色素氧化酶（CYP2E1）等。其中，CYP2E1是对乙酰氨基酚（APAP）在肝脏代谢过程中的重要限速酶，CYP2E1依赖的氧化应激及细胞毒性作用亦是ALD发生发展的重要机制。

　　微小RNA（miRNA）参与多种肝脏疾病的发生及进展，循环miRNA可作为多种疾病的生物标志物。ALD及APAP肝损伤模型的研究均发现，循环miR-122增加与肝损伤严重程度及ALT水平呈正相关，提示miR-122可作为ALD及APAP诱发肝损伤的生物学标志。

　　Szabo博士及研究团队进一步研究证实，miR-122为调控慢性酒精性肝损伤进程的关键分子，ALD模型小鼠肝脏miR-122表达显著下降，AAV8-TuD介导的miR-122抑制能够促进ALT升高，上调CYP2E1表达，降低谷胱甘肽水平，促进氧化应激，并诱导肝组织IL-1β、MCP1表达增加，从而加重肝脏炎症。应用腺相关病毒载体过表达miR-122或miR-122类似物恢复肝细胞miR-122表达，可显著逆转酒精诱导的肝损伤。据此提出酒精诱导miR-122表达可能为对乙酰氨基酚肝毒性易感的机制（图1）。

　　此外，内质网相关蛋白干扰素基因刺激因子（STING）-干扰素调节因子3（IRF-3）在酒精性肝病及对乙酰氨基酚诱导的肝损伤中起重要作用（图2）。乙醇激活内质网应激，促进STING产生，致使TBK1及IRF3磷酸化，此亦为APAP导致肝损伤的机制之一，二者可能的共同信号通路LPS/TLR4通路与TRAM/TRIF形成磷酸化的STING-TBK1-IRF3复合物，通过：①pIRF3与BAX结合，激活Caspase-3，导致肝细胞凋亡，引起肝脏损伤；②pIRF3与IFN-β启动子结合使肝细胞和肝脏免疫细胞产生I型干扰素；或DAMPs导致细胞内炎症小体产生，进一步活化Caspase-1，并促进IL-1β产生，最终导致肝脏炎症。

　　药物研发过程中NASH/NAFLD受试者DILI的预防和管理

　　美国印第安纳大学医学院NagaChalasani博士就药物研发过程中NASH/NAFLD受试者DILI的预防和管理作了专题报告。

　　NAFLD发病率逐年增高，20%~35%的成人患有NAFLD，150个以上与NAFLD有关的临床试验在临床试验机构注册。该部分患者基线转氨酶升高和波动较为常见，因此，预防和管理药物研发过程中NASH/NAFLD受试者DILI具有重要意义。

　　目前尚无数据支持肥胖或NAFLD是DILI的主要危险因素，但已证实肥胖或NAFLD可增加酒精、甲氨蝶呤和他莫昔芬的肝损伤风险，有基础肝病患者DILI的结局更差。

　　Chalasani博士及团队的前瞻性研究发现，10%的DILI患者有基础肝病，后者发生阿奇霉素所致DILI风险更高（5.6%vs.1.5%，P=0.02）。有基础肝病的DILI患者6个月全因死亡率和肝病相关死亡率显著高于无基础肝病DILI患者。

　　NAFLD患者更易发生DILI的可能机制是肝脂肪变影响CYP3A及CYP2E1活性。研究发现，随肝脂肪变程度加重，CYP3A活性逐步降低。Chalasani等进行口服氯唑沙宗的清除试验显示，NASH组患者肝脏CYP2E1活性明显高于肥胖组。

　　根据NASH/NAFLD患者ALT水平，临床试验中预防和控制DILI需考虑基线值（ALT升高者）或上限值（ALT正常者），在筛选阶段ALT基线值常需多次检测确定，以鉴别及控制有基础肝病患者在药物应用过程中发生的DILI。

　　Chalasani博士及其他学者指出，虽然尚未见报道慢性肝病患者比无慢性肝病者更易发生DILI，但已有研究证实原有慢性肝病患者可因DILI致病情复杂化、病程迁延、预后较差。

　　目前，关于纳入病例的ALT界定值尚存在争议，FDA推荐纳入病例的ALT上限为＞2×基线值，亦有建议大于3×基线值或＞5×基线值（表1）。进展性肝病和失代偿期肝硬化患者临床试验过程中应密切监测DILI的发生，每个临床试验必须有中止标准，对怀疑发生DILI的病例进行揭盲很有必要，同时应避免潜在肝毒性药物的应用。

　　根据DILI相关药物的报道和损伤机制，药物潜在肝毒性分为6个等级：

　　A级≥50个文献报道（48例）

　　B级12~49个文献报道（76例）

　　C级4~11个文献报道（96例）

　　D级1~3个文献报道（126例）

　　E级无文献报道

　　T级直接肝毒性（7例，阿司匹林和水杨酸盐、对乙酰氨基酚、烟酸、维生素A、静脉注射甲泼尼龙、四环素、丁丙诺啡）

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