转移性前列腺癌多西他赛化疗不良反应评估及其处理

　　由于各种化疗药物存在不同的不良反应，共识中以多西他赛为例介绍其不良反应及处理，其他药物的不良反应处理需要参考详细的药品说明书。

　　(一)血液系统不良反应

　　1．中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症(febrileneutropenia，FN)

　　(1)诊断标准：

　　①中性粒细胞减少症：成人外周血中性粒细胞绝对值(ANC)持续低于2.0×109个/L。②FN：外周血中性粒细胞绝对值(ANC)<0.5×109个/L或<1.0×109个/L且在未来48h会下降至≤0.5×109个/L；单次口腔温度≥38.3℃，或≥38℃超过1h。

　　(2)特点：

　　①多西他赛用药后ANC降至最低点的中位时间为7d，此间隔在多次治疗的患者中可缩短。②中性粒细胞减少症和FN呈剂量依赖性，可逆转不蓄积。③FN患者易发生危及生命的感染，需高度重视。

　　(3)监测：

　　①对所有多西他赛治疗的患者应密切监测血常规。化疗前应常规行血常规检查，只有当ANC≥1.5×109个/L时才能接受多西他赛治疗。用药后1周内复查血常规，之后每3～5天复查，以便早期发现中性粒细胞减少症特别是FN。②对发生过中性粒细胞减少症或FN的患者，需定期检查血常规(1次/周，必要时每3～5天1次)，若有不适或指标异常，应及时到医院就诊。

　　(4)预防性使用粒细胞集落刺激因子(G－CSF)：

　　①首次化疗进行时，医师应根据患者的风险因素评估是否需要化疗后预防性使用G－CSF。患者风险因素包括：老年人，尤其是年龄>65岁者；之前进行过化疗或放疗；已有中性粒细胞减少症或骨髓肿瘤；感染、伤口或近期手术；肝肾功能不佳；HIV感染等。②如首次化疗后出现FN或剂量限制性中性粒细胞减少症持续1周以上，在以后的化疗周期中推荐预防性应用G－CSF，5μg/(kg·d)，用药时间≥5d，但<14d。

　　(5)处理

　　①中性粒细胞减少症：分级标准见表2。3～4级中性粒细胞减少症必须使用G－CSF。用药时间≥5d，<14d。

　　②重度中性粒细胞减少症(ANC<0.5×109个/L，并持续≥7d)：下一个疗程多西他赛的剂量应由75mg/m2减至60mg/m2，如患者在60mg/m2剂量时仍出现重度中性粒细胞减少症，应停止治疗。

　　③FN的处理：住院治疗。出现FN均应使用抗生素治疗，必要时请相关科室会诊协同治疗。给予G－CSF，5μg/(kg·d)，当ANC≥5.0×109个/L时，应停药观察。多西他赛剂量应由75mg/m2减至60mg/m2；如在60mg/m2剂量时仍出现FN及重度中性粒细胞减少症，应停止治疗。

　　④当ANC恢复至≥1.5×109个/L时方可进行下一疗程的治疗，并按照上个周期中出现的最严重的不良事件进行多西他赛剂量调整。

　　(二)非血液系统不良反应[16]

　　1．过敏反应

　　(1)临床表现：

　　①轻度到中度过敏反应，在输液时，时刻监测患者是否有下列迹象：头晕目眩或感觉异常，不舒服或恶心；皮疹，特别是荨麻疹性皮疹；面部潮红；腰痛或腹部绞痛；支气管痉挛，呼吸困难，口腔或咽喉部肿胀、紧绷；呕吐、腹痛、大小便失禁；面色苍白，低血压，低血氧；喉咙和舌头肿胀，声音嘶哑。②重度过敏反应，当满足以下3个标准时则可能是重度过敏反应：症状突然发作并快速进展；危及生命的呼吸和/或循环问题；皮肤和/或黏膜变化(潮红、荨麻疹、血管性水肿)。

　　(2)特点：

　　①多发生在多西他赛开始输注的最初几分钟内，特别是在第1次和第2次输注时；②多为轻度至中度，停药及适当治疗后多可缓解。

　　(3)监测：

　　第1次和第2次输注过程中，应当在最初的至少10min内对患者的一般情况、血压、心率等进行监测，给药最初的3～5min应减慢滴速。准备复苏用设施设备及药物，如：抗组胺药、皮质激素、肾上腺素等。

　　(4)预防：

　　①化疗前，应询问有无药物过敏史；②预防用药：除有禁忌证外，患者在接受多西他赛治疗前12h、3h、1h口服地塞米松7.5～9.0mg；③即使接受过预防用药的患者，也可能会发生重度过敏反应，如全身皮疹/红斑，重度低血压，支气管痉挛或罕见的致命的过敏性反应，因此仍需密切观察。

　　(5)处理：

　　①出现轻度到中度过敏反应时(包括皮疹、腰痛)，应停止输液并保持静脉通路通畅；给予氯苯那敏10～20mg肌肉注射(或缓慢静脉注射)；给予氢化可的松100～200mg肌肉注射(或缓慢静脉注射)；开始对患者生命体征进行定时观察，包括血压、脉搏、体温、呼吸，并监测氧饱和度。②出现重度过敏反应时应立即停止输液，保持静脉通路通畅；立即皮下注射0.1%盐酸肾上腺素；根据病情给予升压药物，如：多巴胺、间羟胺等。纠正酸中毒和应用抗组胺类药物；建议当天请肿瘤内科专家会诊。

　　2．体液潴留

　　(1)临床表现：

　　多表现为外周性水肿，通常开始于下肢并可能发展至全身，伴体重增加≥3kg。偶发胸腔积液、腹水、心包积液及体重增加。

　　(2)特点：

　　发生率及程度是可蓄积的，常见于化疗3～5个周期后(此时多西他赛的累积剂量为395～505mg/m2)。停药后多可缓解。

　　(3)监测：

　　多西他赛化疗期间应监测体重变化。关注手指、脚踝、腹中部区域是否有液体潴留的症状。患者可能发生重度体液潴留，需密切注意如胸腔积液、心包积液及腹水的发生。

　　(4)处理：

　　为减少体液潴留的发生和严重性，除有禁忌证外，所有患者在接受多西他赛治疗前12h、3h、1h口服地塞米松7.5～9.0mg预处理。酌情使用利尿剂治疗，补充电解质，根据患者临床耐受性、肿瘤缓解情况决定是否继续行多西他赛化疗。

　　(三)其他不良反应

　　1．神经毒性

　　(1)临床表现：

　　呈剂量累积性，文献报道累积剂量>250mg/m2时开始出现。

　　(2)处理：

　　对症处理。出现重度外周神经症状时，多西他赛剂量应由75mg/m2减至60mg/m2。

　　2．皮肤毒性

　　(1)临床表现：

　　皮疹，常见于手、足，也可在手臂、面部和胸部。同时注意区分过敏反应的皮肤表现和皮肤毒性的皮肤表现。

　　(2)处理：

　　对症处理。出现重度皮肤反应时，多西他赛剂量应由75mg/m2减至60mg/m2。

　　3．肝功能损害：

　　对于肝功能有损害的患者，建议每次用药前均应检测肝功能。当患者血清胆红素(SB)超过正常值上限和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)超过正常值上限3.5倍，并伴有碱性磷酸酶(ALP)超过正常值上限6.0倍，除非有严格的使用指征，否则不应使用化疗，也无减量使用建议。

　　4．疲劳

　　(1)临床表现：

　　身体虚弱，异常疲乏。缺乏激情、情绪低落、注意力不集中。疲劳呈剂量累积性，可影响患者的生活质量。癌症治疗相关的疲劳不是疾病加重的表现。

　　(2)预防：

　　对症治疗可能与疲劳相关的因素，如：疼痛、贫血、营养不良、睡眠障碍、功能状态低下及并发症等。患者应保持一定运动水平，避免长时间(超过12h)卧床。

　　(3)处理：

　　按摩疗法等物理治疗可缓解疲劳感。均衡膳食，保持良好的营养状态。提高休息和睡眠质量。心理干预，如关注患者的心理需要以及社会需要。