往来成古今：中国晚期肾癌药物治疗发展概览

　　肾癌（renalcellcarcinoma，RCC）占成人恶性肿瘤的2%~3%。2015年发布的全球癌症数据显示，2012年全球肾癌发病率和死亡率分别为4.4/10万和1.8/10万。中国肾癌发病率增长趋势居全球之首。据国家癌症中心全国恶性肿瘤登记数据显示，2011年中国肾癌新发患者45096例，发病率为3.35/10万，位列所有恶性肿瘤的第15位。全国肾癌死亡率为1.12/10万，位居所有癌症死亡的16位。随着医学技术的发展，RCC早期诊断率有所提高，但仍有约19500例患者在诊断时已为晚期，失去外科根治术的时机。常规化疗、放疗对肾癌的治疗效果均不理想，因此既往转移性RCC（mRCC）患者的预后较差。近年来，随着对肾癌发病机制研究的不断深入，临床药物不断研发革新，晚期肾癌的治疗取得了长足的进步，转移性肾癌患者的生存和生活质量得到了明显改善。

　　既往一线标准治疗方案：细胞因子治疗

　　靶向药物问世前，中、高剂量干扰素-α和白细胞介素-2是mRCC的一线标准治疗方案，客观缓解率（ORR）为15%。在我国，mRCC的细胞因子治疗主要采用干扰素-α。较多临床研究证实，中、高剂量干扰素-α治疗mRCC的无进展生存期（PFS）较安慰剂显著延长。进入靶向治疗时代后，细胞因子已不再作为一线首选方案。依据我国的国情，目前对于不能接受靶向药物治疗的mRCC患者，国内指南仍推荐中、高剂量干扰素-α为可选择的治疗。

　　当前一线首选方案：多靶点TKI分子靶向药物治疗

　　近年来，抗血管生成（VEGF）靶向治疗药物，尤其是多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI，即索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等），由于具有良好的有效性和安全性，以及给药便利性，已被包括中国在内的国际批准应用。当前，mRCC的一线治疗首选分子靶向药物。

　　索拉非尼（Sorafenib）：首个进入中国的RCC分子靶向药物

　　索拉非尼具有双重抗肿瘤作用：一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，另一方面作用于VEGFR、PDGFR以及c-Kit、FLT-3、MET等靶点，抑制肿瘤生长。索拉非尼一线治疗mRCC的国际随机对照II期临床试验结果显示其中位PFS为5.7个月，与干扰素治疗相当。目前国内外对其推荐略有差异。NCCN指南仅对部分mRCC患者选择性推荐索拉非尼作为一线治疗药物。而我国北京大学肿瘤医院的单中心回顾性真实世界研究显示索拉非尼400mgbid可延长患者PFS达9个月，而一项多中心回顾性临床研究则显示一线使用索拉非尼（部分患者加量）PFS可达11.1个月。中国患者的受益程度优于欧美人群。因此我国2015版肾癌诊治指南中将索拉非尼推荐位晚期肾癌一线用药（2B）。

　　舒尼替尼（Sunitinib）：对比干扰素显著获益

　　舒尼替尼主要作用靶点为血管内皮生长因子受体VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、干细胞生长因子受体c-KIT以及FMS样酪氨酸激酶3（FLT-3），具有抗肿瘤生成、抑制肿瘤细胞增殖的作用。国际随机对照多中心III期临床试验比较舒尼替尼与干扰素-α一线治疗转移性肾癌的疗效与安全性，独立分析显示舒尼替尼ORR为31%，中位PFS为11个月，中位OS为26.4个月，显著优于干扰素治疗。舒尼替尼组患者的生活质量显著高于干扰素-α组。舒尼替尼是目前国内外指南一致推荐的晚期肾癌一线治疗用药。

　　培唑帕尼（Pazopanib）：最新获批的治疗新选择

　　培唑帕尼是一种口服、强效和高选择性的多靶点TKI，其主要作用靶点为VEGFR、PDGFR以及c-KIT。与舒尼替尼相比，培唑帕尼与VEGFR-2及c-KIT的亲和力更高。其疗效和耐受性已得到多项重要临床研究的验证。国际多中心III期临床研究显示，培唑帕尼的中位PFS为11.1个月，ORR为32%，最终生存分析显示中位OS为22.6个月。非劣性设计、比较培唑帕尼与舒尼替尼一线治疗mRCC的国际多中心III期COMPARZ研究显示，培唑帕尼与舒尼替尼的中位PFS分别为10.5个月与10.2个月，中位OS为28.4个月与29.3个月，疗效相当；同时该研究纳入了包含中国受试者在内的367例亚洲患者，分析显示亚洲患者培唑帕尼治疗的疗效与欧美人群无显著差异。美国FDA及国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准培唑帕尼用于晚期肾癌一线治疗。

　　二线治疗：靶向mTOR或靶向TKI

　　晚期肾癌二线治疗已有两个药物在我国获批，并在临床实践中得到广泛应用，显著延长了患者的生存时间。

　　依维莫司（Everolimus）：独特的作用机制

　　2013年进入中国的依维莫司为口服mTOR抑制剂，同时作用于肿瘤细胞和血管内皮细胞，通过抑制mTOR靶点而抑制肿瘤细胞生长增殖、血管形成和肿瘤细胞营养代谢。RECODR-1将依维莫司与安慰剂用于既往靶向治疗失败的mRCC，结果显示依维莫司较安慰剂组显著延长中位PFS达4.9个月，临床获益率为64%，中位OS为14.8个月。依维莫司的中国注册临床研究（L2101）中，依维莫司作为TKI治疗失败后二线靶向治疗，SD率为61%，中位PFS为6.9个月，总体疾病控制率为66%，1年生存率为56%。

　　阿昔替尼（axitinib）：二线TKI的选择

　　阿昔替尼于2015年进入中国，是一种选择性、二代VEGFR1、2、3抑制剂。多中心随机临床III期研究AXIS证实了阿昔替尼在1种既往治疗（多位细胞因子或舒尼替尼）失败后的二线治疗疗效，其中位PFS为6.7个月，客观缓解率19%，中位OS分别为20.1个月。我国批准阿昔替尼用于对细胞因子或TKI类药物治疗失败的晚期肾癌病人。美国FDA批准其为转移性肾癌的二线治疗药物。

　　免疫治疗及其他

　　近来，免疫治疗成为抗肿瘤药物研究领域的热点，进展迅猛。Nivolumab是一种人类IgG4程序性凋亡因子(programmeddeath1，PD-1)免疫位点抑制剂抗体，能够复原T细胞免疫活性，已获批用于接受抗血管生成治疗失败的肾透明细胞癌。在I期临床试验中，Nivolumab显示出对肾透明细胞癌具有较好的客观疗效。全球多中心的开放、随机、III期临床试验结果显示Nivolumab治疗接受抗血管生成治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者，其OS为25个月。

　　晚期肾癌的全程管理

　　对于应用一线VEGFRTKI治疗后疾病进展的患者，应用mTOR抑制剂依维莫司、阿昔替尼以及Nivolumab等治疗也已经有了很多证据。在选择二线和三线治疗药物时，在延长mRCC患者生存的同时还应考虑维持患者良好的生活质量。目前在我国，阿昔替尼和依维莫司仍是适当的二线或更晚期治疗的选择，但最佳的序贯方案并未确定。

　　小结

　　分子靶向药物在临床的成功应用为mRCC患者带来新的生机。但仍有很多问题亟待解决：大多数研究显示靶向药物治疗只能达到部分缓解或稳定，只有少部分患者可达到完全缓解；随着治疗时间的持续，出现靶向药物的耐药问题；靶向药物不良反应的管理；对于不同靶点的分子靶向药物联合、序贯治疗的有效性和方案的选择等，还需要进一步的研究证实。在我国，还应进一步对分子靶向药物及免疫治疗进行更多临床研究和探索，以造福广大晚期肾癌患者。