减瘤性前列腺切除术治疗前列腺癌骨转移患者的研究进展

　　前列腺癌患者近年来逐渐增多，在美国已成为最常见的泌尿系肿瘤，2016年美国预计新发前列腺癌约180890例，预计死亡26120例。在中国，前列腺癌发病率也逐年升高，有成为最常见泌尿系肿瘤的趋势。

　　前列腺癌具有明显的嗜骨性转移特征，超过85%的前列腺癌患者死亡时伴有骨转移。前列腺癌伴有骨转移严重影响患者生活质量且目前尚无理想的治疗方法。前列腺癌骨转移的发生机制尚不清楚，一般认为是多环节、多因素的复杂过程，有学者认为椎旁静脉丛回流、骨/骨髓微环境、前列腺癌干细胞、骨重建平衡的调控等因素在前列腺癌骨转移中发挥着重要作用。以往认为转移性前列腺癌因肿瘤细胞已进入全身循环，并转移至特定器官，其治疗原则是全身治疗如内分泌治疗或化疗，而不是局部治疗如原发肿瘤的切除。但是，越来越多的证据表明对于结直肠癌、胃癌、卵巢癌、肾癌等，原发肿瘤的切除加上全身治疗可以改善患者的总生存期。

　　高危前列腺癌和转移性前列腺癌的治疗观点正在逐渐更新，对于高危前列腺癌，以前的治疗相对保守，多采用放疗联合内分泌治疗，主要是因为根治性前列腺切除术(prostatectomy，RP)对这类患者的治愈率不高但并发症发生率较高。但近期研究结果表明，对局部进展和晚期或淋巴结阳性的前列腺癌患者行RP仍可获益。前列腺癌骨转移行减瘤性根治性前列腺切除术(cytoreductiveprostatectomy，CRP)的观点仍然存在争议，争议的焦点主要在于：①已有骨转移的前列腺癌，局部减瘤手术是否还有意义；②手术指征的放宽是否会导致过度治疗；③如何在手术前判断哪些患者会受益。目前国内外指南认为骨转移性前列腺癌患者预期寿命短，不建议行根治性手术。但近年来随着手术技术的进步和术后辅助治疗的进展，骨转移性前列腺癌患者的治疗发生了改变，已不再是单一的内分泌治疗联合磷酸盐类治疗，以往认为少量骨转移的前列腺癌已不再是手术的绝对禁忌证。最新的观点认为，CRP对于少量骨转移患者是可行的，并可延长患者的总生存期(overallsurvival，OS)和无疾病进展生存期(progression－freesurvival，PFS)，同时手术并发症并未增加。因此，本文就上述有争议的问题，对CRP在前列腺癌骨转移患者治疗中的进展作一综述。

　　一、行CRP的理论依据

　　虽然目前有多项研究结果支持CRP可以提高患者的生存率，改善后续全身系统治疗如内分泌治疗或化疗的敏感性，但对其确切的机制却知之甚少。目前认为可能与以下因素有关。

　　1．基于"种子"和"土壤"学说：

　　CRP最明显的优势是可降低机体对肿瘤的负荷，减少原发性肿瘤细胞脱落和转移，即减少了前列腺癌的"种子"向骨骼"土壤"的播种，同时也切除了未来可能转移的肿瘤库，从而延长了肿瘤患者的生存时间。

　　2．循环肿瘤细胞理论：

　　前列腺癌通常血行转移至骨骼，血液中的肿瘤细胞通常称为循环肿瘤细胞，它被认为是原发肿瘤与转移灶之间的媒介，原发肿瘤产生的蛋白酶维持循环肿瘤细胞的活性，研究结果表明切除原发肿瘤，血浆中的蛋白酶活性减低，这些蛋白酶仅在转移性前列腺癌患者中可被观察到。

　　3．前列腺内外雄激素差异学说：

　　肿瘤可能持续性产生雄激素，另外，内分泌治疗使肿瘤雄激素活性被抑制但其敏感性增加，使得前列腺癌细胞更容易在低水平雄激素环境中生存，一旦切除原发肿瘤，这种效应便可减轻并改善预后。

　　4．前列腺癌干细胞学说：

　　前列腺癌组织可能存在肿瘤干细胞，有研究认为去势抵抗性前列腺癌(castrate－resistantprostatecancer，CRPC)的机制之一是激素非依赖的前列腺癌细胞来源于肿瘤干细胞，一旦行CRP切除这些肿瘤干细胞，后续内分泌治疗药物可以直接作用于骨转移的前列腺癌细胞，这些癌细胞早期可能均为激素依赖型，这样内分泌治疗可以发挥最大效用，从而增加CRP的效果，延长患者生存期。

　　二、前列腺癌骨转移行CRP的必要性

　　随着分子及临床影像技术的发展，使得前列腺癌的微小转移病灶得以被早期发现，这种介于无转移的早期肿瘤及广泛转移的晚期肿瘤之间的临界状态被定义为寡转移：是肿瘤转移过程中的一种中间状态，它是局限原发灶及广泛转移灶之间生物侵袭性较温和的阶段，转移瘤数目有限且具有特异性的转移器官，一般认为是肿瘤转移灶数目<5个的特殊时期。基于以上观点，对于处于寡转移状态的肿瘤患者，局部手术治疗是有效的。例如，在结直肠癌、胃癌、卵巢癌、肾癌等，通过最大化的减瘤性手术，减少肿瘤的负荷，可以增加转移瘤对全身化疗的反应，从而改善患者的总生存期。转移性前列腺癌的研究数据也表明，原发肿瘤的最大化切除可以延长患者的PFS、OS和疾病特异性生存期(disease－specificsurvival，DSS)。

　　三、前列腺癌骨转移的手术方式

　　1．减瘤性TURP：

　　Qin等首次报道了行减瘤性TURP治疗转移性激素敏感性前列腺癌(metastatichormonesensitiveprostatecancer，mHSPC)的肿瘤学结果，研究纳入了146例mHSPC患者，所有患者最初均行去势＋抗雄(CAB)治疗方案，其中39例因膀胱出口梗阻(BOO)行减瘤性TURP，余107例仅行CAB治疗，中位随访时间为15个月，TURP组的中位PSA值更低(0.15ng/ml与0.82ng/ml，P＝0.015)，到达PSA最低值(定义为0.46ng/ml)的时间更长(平均11.2个月与6.4个月，P<0.001)，TURP组中66%的患者PSA<0.46ng/ml，非TURP组为44%。非TURP组进展为CRPC的比例为52%，TURP组仅为33%(P＝0.007)。与非TURP组相比，TURP组具有更长的PFS，虽然DSS和OS差异无统计学意义，但TURP组具有更长的DSS和OS。结果表明，减瘤性TURP能使mHSPC患者获得更长的PFS，但仍需要更多样本进行前瞻性研究来验证。目前，减瘤性TURP的手术适应证有限，仅适用于治疗晚期前列腺癌患者伴BOO或顽固性血尿，虽然该术式不能根治前列腺癌，但能有效解除下尿路梗阻，提高患者生活质量。

　　2、CRP：

　　肿瘤的产生往往导致在一个原发肿瘤中存在多个竞争性亚克隆，这一过程在肿瘤转移形成中最为明显。Gudem等[通过全基因组测序等方法解释前列腺癌转移与扩散的规律，他们发现同一患者不同器官位点的转移灶起源于多个不同克隆，有的呈线性转移，即原发肿瘤－转移灶播种；有的呈分支转移，即转移灶－转移灶播种。基于以上观点，转移性前列腺癌患者行原发肿瘤切除有助于减少肿瘤负荷，并减少线性转移的发生。

　　Culp等研究了8185例转移性前列腺癌患者，其中RP组245例(3%)，非手术或放疗(nosurgeryorradiationtherapy，NSR)组7811例(95%)，RP组的5年OS和DSS(67.4%与75.8%)明显高于NSR组(22.5%与48.7%)(P<0.001)。RP与疾病相关病死率(cause－specificmortality，CSM)降低明显相关(P<0.01)，与Engel等的研究结论相近。RP组增加CSM的因素包括T4期、年龄>70岁、盆腔淋巴结阳性(P<0.05)。慕尼黑肿瘤中心报道了相似的结果，1538例新诊断为转移性前列腺癌患者，其中1464例(95%)未行RP，74例(5%)行RP，RP组的5年OS为55%，非RP组仅为21%(P<0.01)，RP可以增加转移性前列腺癌患者的OS。

　　Heidenreich等研究少量骨转移(骨扫描检查结果≤3个热点)的前列腺癌患者行CRP的可行性，23例患者行CRP，对照组38例患者行ADT治疗，两组患者的基线水平相似，两组的中位随访时间分别为34.5个月和47.0个月，CRP组PFS高于对照组(38.6个月与26.5个月，P＝0.032)，CRP组肿瘤特异性生存率高于对照组(95.6%与84.2%，P＝0.043)，两组OS相似(20%与29%)。随着手术技巧及经验的不断积累，与对照组相比，CRP组并未增加手术并发症，反而推迟了患者进展为CRPC的时间。

　　四、如何筛选患者进行CRP

　　转移性前列腺癌行CRP能否获益主要取决于两个主要因素：①原发肿瘤的特点，如原发肿瘤的体积、类型、数量、异质性等均可能影响肿瘤学结果，Sweeney等的研究将790例转移性前列腺癌患者随机分为ADT联合6周期多西他赛治疗组和不联合组，初始终点为OS，联合组中位OS为57.6个月，不联合组为44.0个月(HR＝0.49，95%CI0.37～0.65，P<0.0001)，原发肿瘤体积大组与对照组分别为49.2个月与32.2个月(HR＝0.60，95%CI0.45～0.81，P<0.0006)，说明原发肿瘤体积大的患者行RP前应联合应用新辅助化疗，可能获益更大。关于原发肿瘤的类型、数目、异质性等，需要更多分层研究进行筛选。②转移灶的数量，目前尚没有明确的研究结果证实CRP可以让具有多少转移灶的患者受益，目前的研究结果多支持CRP可使少量骨转移即寡转移性前列腺癌患者获益。Fossati等分析了SEER数据库中8197例患者的资料，根据治疗类型分为两类：原发肿瘤的局部治疗与非局部治疗(内分泌治疗或观察)，结果显示年龄、PSA、Gleason评分、TNM分期均是肿瘤特异性病死率的预测因素，当预测的肿瘤特异性病死率<40%时，原发肿瘤的局部治疗可以提高肿瘤特异性生存率。目前，去势及抗雄治疗是前列腺癌骨转移的主要治疗方式，随着手术经验的积累，我们认为少量骨转移的前列腺癌患者，如果影像学评估认为原发肿瘤具有切除的可行性，建议尽量最大限度地行CRP，术后辅助内分泌治疗，这样能达到最好的治疗效果。对于行CRP的最佳时机，有学者认为应在新辅助内分泌治疗后行CRP，原因是新辅助内分泌治疗会缩小肿瘤体积，有利于肿瘤切除及降低手术并发症；新辅助内分泌治疗可以了解患者是否对内分泌治疗敏感，从而知道哪些患者可以从CRP中获益。

　　五、CRP的禁忌证和并发症

　　CRP的目的在于减少肿瘤的负荷、提高患者生活质量，但不能达到根治的目的。因此，在选择病例时需要进行严格的筛选。目前CRP研究的焦点在于少量寡转移的前列腺癌患者，因此，对于骨转移病灶>5处、盆腔局部固定无法切除、身体状态无法耐受手术或预期寿命不长的患者，均为CRP的禁忌证。临床上哪些患者可行CRP必须结合患者的利与弊行个体化治疗，我们认为CRP应与RP一样，盆腔局部应尽量予以根治性切除，在不增加并发症的同时，尽量减少切缘阳性率，这样术后辅助内分泌治疗效果最佳。理论上讲，行CRP的患者可能肿瘤局部分期偏晚，直肠穿孔、切缘阳性等手术并发症可能增加，但目前文献报道的CRP的并发症并不高于RP，可能原因是目前筛选行CRP的患者虽有骨转移，但盆腔仍然是局部进展性疾病，而随着局部进展期或淋巴结阳性疾病手术技巧的提高，降低了手术并发症发生率。目前尚不清楚行CRP是否会促进残余肿瘤的恶性生长及加速转移。

　　目前，一些回顾性研究结果显示CRP在部分少量骨转移患者中得到令人鼓舞的结果，能使部分寡转移的前列腺癌患者生存获益，但CRP仍然停留在试验性治疗阶段，一些大规模试验正在进行，希望将来这些试验结果能够为泌尿外科医生提供更多的治疗方法，使CRP成为部分前列腺癌少量骨转移患者新的治疗方法。