Klotho蛋白是一种抗衰老蛋白,主要表达在肾脏。减少Klotho的表达与慢性肾脏病(CKD)的发生和发展密切相关。Klotho也是过氧化物酶体增殖激活受体-γ(PPARγ)的下游基因,一个影响包括乙酰化在内的翻译后修饰的主要转录因子。然而,在CKD中,PPARγ乙酰化是否会调节Klotho的表达和功能仍是未知的。
近日,肾脏病领域权威杂志kidneyinternational上发表了一篇研究文章,在这项研究中,研究人员旨在明确腺嘌呤CKD小鼠模型上肾功能损害和减少的Klotho表达是否可以被组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂曲古抑菌素A所减弱。这种抑制作用上调Klotho主要是通过增强PPARγ乙酰化,促进PPARγ与klotho基因启动子结合,并且增加PPARγ依赖的Klotho转录。
在PPARγ敲除小鼠中,曲古抑菌素A诱导的逆转Klotho减弱效应仍然存在,但保护肾脏的作用消失,支持PPARγ是klotho恢复和肾脏保护必不可少的乙酰化目标。有趣的是,腺嘌呤喂养的CKD小鼠肾脏显示降低的HDAC3有所上调。选择性HDAC3抑制可以有效地缓解Klotho减少和肾脏损伤,而用siRNA将Klotho沉默后在很大程度上减弱了肾脏保护效应,表明异常的HDAC3和klotho减弱是参与CKD小鼠肾脏损伤的重要组成部分。
该研究确定了一个与CKD发病机制相关的重要的信号级联反应和关键组成部分。因此,靶向Klotho减少通过抑制HDAC3对减慢CKD的进展是有前景的治疗策略。
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