肾病合并丙肝治疗新进展

　　慢性HCV感染是CKD患者的危险因素，可显著降低维持性透析和肾移植受者存活率；而现有的HCV抗病毒治疗的安全性和有效性尚不十分理想。KidneyInternational期刊近期发表了一篇文章对慢性肾脏病、透析、肾移植患者合并丙肝的新型治疗方法进行了系统性概述，主要内容如下：

　　聚乙二醇干扰素+利巴韦林

　　最新的系统综述和荟萃分析显示，双重抗病毒治疗（聚乙二醇干扰素+利巴韦林）HCV感染性透析患者的持续病毒应答率为0.60（95%置信区间：0.47-0.71），脱失率为0.18（95%置信区间：0.08-0.35）；最常见的脱失原因为贫血（23%）和感染（13%）。双重抗病毒治疗（聚乙二醇干扰素+低剂量利巴韦林[200mg/d]）的有效性和安全性优于聚乙二醇干扰素单一治疗。

　　第一代蛋白酶抑制剂

　　随着对丙肝发病机制和病毒蛋白特点的深入了解，HCV特异性抗病毒药得以研发，于2011年首次引入蛋白酶抑制剂（特拉匹韦和波普瑞韦）。第一代蛋白酶抑制剂联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林可有效治疗HCV基因1型感染患者；肾功能正常的新发或复发HCV患者接受三联疗法抗病毒治疗（聚乙二醇干扰素+利巴韦林+波普瑞韦或特拉匹韦）的持续病毒应答率分别为75％和85％，可显著缩短治疗时间（从48周降至24周）。

　　三联疗法抗病毒治疗HCV感染性CKD患者的研究数据较为有限，研究对象主要为维持性透析治疗患者。规模最大的试验表明，HCV基因1型感染的终末期肾病患者接受三联疗法抗病毒治疗（聚乙二醇干扰素α-2a+低剂量利巴韦林+特拉匹韦或聚乙二醇干扰素+低剂量利巴韦林+波普瑞韦）12周后持续病毒应答率为44%，主要不良反应为贫血。

　　第二代直接作用抗病毒药物(DAAs)

　　3期随机对照试验表明，HCV基因1型感染的CKD（4-5期，有/无血液透析依赖）随机给予即时治疗（grazoprevir100mg/d、elbasvir50mg/d）或延迟治疗（安慰剂）12周后持续病毒应答率为94.3%。即时治疗组因不良反应停止治疗发生率为0%，安慰剂组为4%。治疗组最常见的不良反应为：头痛、恶心和疲劳。

　　HCV基因1型感染CKD4或5期患者（估计肾小球滤过率<30ml/min/1.73m2）接受DAA（ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir伴或不伴利巴韦林）联合治疗因经肝脏代谢，肾损伤患者无需调整剂量。但药物相互作用是影响多重DAA药物治疗应用的主要因素。

　　基于索非布韦的治疗

　　2013年首个NS5B抑制剂索非布韦获批，是HCV治疗的里程碑式改变。目前，索非布韦主要用于eGFR≥30ml/min/1.73m2患者的治疗，尚无有关索非布韦用于eGFR<30ml/min/1.73m2患者的治疗研究。

　　CKD4-5期行双联治疗（索非布韦+simeprevir）12周后持续病毒应答率为89%，治疗期间无严重不良事件报道，轻度不良反应有：失眠、乏力、胃肠道疾病、食欲减退、皮疹/瘙痒、头痛、急性肾损伤。

　　HCV混合性冷球蛋白血症的治疗

　　HCV是混合型冷球蛋白血症最常见的原因。聚乙二醇干扰素和利巴韦林可有效治疗HCV相关性混合型冷球蛋白血症。持续病毒应答率与血管炎症状改善、肾功能改善和蛋白尿减少相关。

　　有症状的HCV相关性混合型冷球蛋白血症患者使用新型全口服DAA药物的研究十分有限。规模最大的研究表明，HCV混合型冷球蛋白血症和肾脏疾病患者接受DAA治疗，索非布韦+simeprevir，索非布韦+利巴韦林治疗后12周持续病毒应答率为86%。DAAs治疗后，平均血肌酐（1.47&plusmn;0.5mg/dlvs1.28±0.3mg/dl）和蛋白尿（3.5±2.8vs1.2±1.1g/24h）降低，严重不良事件发生率为17%。KDIGO指南推荐：肾病范围蛋白尿或肾小球滤过率迅速降低者使用免疫抑制剂治疗；轻度肾功能损伤或非肾病范围蛋白尿者推荐干扰素抗病毒治疗。新型DAAs因发挥作用较快，治疗HCV相关性肾小球疾病和/或肾病综合征的疗效尚需进一步评估。

　　小结

　　DAA药物的出现大大改变了HCV的治疗方法。HCV慢性肾脏病患者2期和3期临床试验尚处于研究阶段；现有的的数据表明，grazoprevir/elbasvir联合治疗可安全、有效的用于HCV基因1型感染CKD患者的治疗。但DAAs较为昂贵，临床应用十分受限。经验丰富的临床医生也可使用双重抗病毒治疗（聚乙二醇干扰素+低剂量利巴韦林）治疗终末期肾病患者。