传奇再续：二甲双胍 2016 年7大热点新发现

　　二甲双胍1921年问世，因恰逢胰岛素的出现以及苯乙双胍强效降糖作用和双胍类药物乳酸中毒的副作用曝光，二甲双胍也受到了质疑。直至1977-1997一项随访10年的英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）奠定了它在2型糖尿病(T2DM)治疗中的关键地位。1994年美国FDA批准二甲双胍用于2型糖尿病。

　　除能有效控制血糖、乳酸酸中毒发生率较低外，越来越多研究发现二甲双胍降糖外的作用，如可降低心血管事件及某些肿瘤的发生风险，预防卵巢过度刺激综合征，减轻T2DM肥胖患者体重，抗衰老延长寿命等。二甲双胍现已成为全球范围最常用于T2DM的药物，那么在2016年研究者们对于二甲双胍又有哪些新发现呢？

　　二甲双胍与神经退行性疾病

　　目前关于二甲双胍和神经退行性疾病的研究结果存在争议，一些研究表明二甲双胍可降低认知能力下降的风险，但是也有研究显示由于缺乏维生素B12，服用二甲双胍的患者认知能力更差，长期使用会轻度增加阿尔茨海默氏症的风险。

　　2016年6月美国糖尿病协会科学会议上，来自杜兰大学的QianShi博士研究发现，在排除神经病变、维生素B12缺乏、现有的神经退行性疾病、认知功能障碍、迟发效应的脑血管疾病、癌症、终末期肾脏疾病的50岁以上应用胰岛素的糖尿病患者中，二甲双胍和神经退行性疾病的保护关系在2年后才有统计学意义，在老年痴呆症和帕金森方面，具有类似的风险减少结果，但在其他亚型疾病中没有看到正面结果1,2。

　　二甲双胍与肥胖相关性糖尿病

　　目前二甲双胍的作用机制并未完全阐明，但已知路径包括AMP活化蛋白激酶（AMPK）的活化，这种酶在胰岛素信号转导和葡萄糖代谢过程中发挥重要作用，可增加胰岛素敏感性，还可拮抗胰高血糖素，从而降低血糖水平。在肥胖疾病中，脂肪纤维化逐渐成为白色脂肪组织是发生代谢紊乱的标志之一。脂肪组织纤维化会损伤脂肪细胞的可塑性，但是对于肥胖发生过程中，白色脂肪组织如何发生细胞外基质异常重塑的相关研究仍较少。

　　2016年8月，美国波士顿大学医学院华人学者MengweiZang领导的研究小组在国际学术期刊Diabetes上发表了一项最新研究，他们发现诱导肥胖的模型小鼠在进行了二甲双胍药物治疗后，脂肪细胞周围胶原沉积减少，一些参与纤维化形成的基因表达也出现了下降。随后研究人员进行了信号通路分析，发现二甲双胍能够通过激活AMPK抑制TGF-beta1/Smad3信号途径，抑制白色脂肪组织发生纤维化，改善脂肪组织纤维化导致的胰岛素抵抗，这一研究结果为肥胖及糖尿病治疗提供了新的信息3。

　　二甲双胍与哮喘

　　研究显示，胰岛素耐受、代谢综合征和糖尿病可能在「肥胖哮喘」的病理生理学过程中发挥重要作用。而动物实验表明，二甲双胍可缓解肥胖小鼠的过敏性嗜酸粒细胞气道炎症，使支气管肺泡灌洗中嗜酸细胞和肿瘤坏死因子（TNF-α）水平正常化，并恢复肺组织中的AMPK水平，还可以通过AMPK依赖性通道抑制气道平滑肌细胞增殖。那么具有改善胰岛素抵抗及肥胖的二甲双胍可否减少哮喘发生率呢？

　　2016年10月，一篇发表于Respirology的文章给出了答案：研究者利用来自于台湾国民健康保险研究数据库（NHIRD）的数据，通过回顾性队列研究方法，分析了哮喘和糖尿病患者处方二甲双胍3年内的数据，在调整几项临床协变量后，发现使用二甲双胍与哮喘发作风险及住院率降低显著相关，服用二甲双胍可使哮喘和糖尿病成人患者临床受益4。

　　二甲双胍与癌症

　　AMPK蛋白质激酶是细胞中调节多种代谢途径、维持能量平衡的重要分子，二甲双胍的诸多药效都是通过激活AMPK得以实现。2016年10月，厦门大学生命科学学院林圣彩教授课题组在CellMetabolism上发表论文，从分子层面揭开了二甲双胍降糖作用的新机制，并且找到了该药抗癌作用相关的新线索。研究组发现二甲双胍除能激活AMPK外，还能够抑制一种名为mTOR的信号通路，其与细胞增殖密切相关，而这条通路的抑制很有可能与降低患癌风险有关5。

　　二甲双胍与肠道微生物

　　2015年12月，Natural上的一篇研究表明，当糖尿病患者在接受二甲双胍治疗时，其肠道细菌的组成及功能均发生了改变，细菌生成某些类型短链脂肪酸（如丁酸、丙酸）的能力增强。2016年11月，一篇发表在DiabetesCare杂志上的文章提出，二甲双胍除能够丰富产生肠道短链脂肪酸的相关微生物（包括Butyrivibrio、Bifidobacteriumbifidum、Megasphaera）外，还可以通过增加Akkermansiamuciniphila（一种人类肠道粘蛋白降解细菌）和普氏菌的一个OUT（OperationalTaxonomicUnit）调节肠道微生物的组成，这可能也是二甲双胍为何会产生胃肠道不良反应（肠胃气胀）原因之一。但这些作用是否与二甲双胍的降糖和抗炎活性有关，以及其他降糖药物能否有改善肠道菌群的作用，仍需进一步研究证实6。

　　二甲双胍与抗精神药诱发的血脂异常

　　精神分裂症患者死于心血管疾病的风险约为正常人群的两倍，这在一定程度上应归因为抗精神病药物的副作用。抗精神病药，特别是非典型抗精神病药会引起严重的不良代谢反应，如氯氮平和奥氮平易导致体重增加和胰岛素抵抗，利培酮可导致胰岛素抵抗和血脂异常。据统计，约66%的慢性精神分裂症在用抗精神病药治疗后有血脂异常情况，然而目前缺乏相应的干预措施来控制抗精神病药诱导的血脂异常。

　　中南大学湘雅二院的赵靖平教授研究团队继2008年在JAMA杂志上发表二甲双胍在对抗精神病药诱导的体重增加和胰岛素抵抗方面比单独的生活方式干预更有效研究结论后，今年11月又在MolecularPsychiatry杂志发文指出，对于血脂异常的精神分裂症患者，二甲双胍能显著减轻体重、身体质量指数、胰岛素、胰岛素抵抗指数、总胆固醇和甘油三酯水平，并能增加HDL-C的水平。其中，服用二甲双胍12周后，开始对体重和胰岛素抵抗有效果，并在第24周进一步改善，对于血脂异常则在第24周后显效。这一研究为治疗抗精神病药物引起的代谢异常提供了新思路7。

　　二甲双胍与蜜月期

　　1型糖尿病在发病初期经过胰岛素强化治疗，一部分患者进入典型缓解期，患者胰岛β细胞功能改善，胰岛素敏感性增加，胰岛素用量减少，部分患者甚至可以停用胰岛素，称为「糖尿病蜜月期」。一般蜜月期可持续数月至数年不等，然而目前关于延长患者蜜月期治疗方案的研究极少。

　　2016年11月，来自美国亚特兰大Emory大学医学院的PriyathamaVellanki研究团队开展的一项二甲双胍延长蜜月期相关研究的结果刊登在DiabetesCare杂志上。该研究以高血糖无复发生存期为主要观察指标，以对β细胞功能和胰岛素敏感性的影响为次要指标，结果发现二甲双胍组较安慰剂组复发概率明显减少，无复发生存期明显延长，二甲双胍可通过改善胰岛β细胞功能来预防高血糖的复发。因此，对于处于蜜月期的糖尿病患者，二甲双胍可增加临床获益。