苯乙双胍遭停用，为何二甲双胍仍为糖尿病一线用药？

　　2016年11月18日，国家食品药品监管总局（CFDA）在其官网上发布了对苯乙双胍停止生产销售的通知，通知里提到苯乙双胍可导致乳酸酸中毒，发生率较高，临床价值有限，在我国使用风险高于其疗效，决定停止苯乙双胍原料药及其制剂在我国的生产、销售和使用，并撤销药品批准证明文件。

　　已上市销售的苯乙双胍原料药及其制剂由生产企业负责召回，召回工作应于2016年12月31日前完成，召回产品在企业所在地食品药品监督管理部门监督下销毁[1]。

　　苯乙双胍属于双胍类药物，同样地，作为双胍类中的一员，「神药」二甲双胍在使用过程中会有什么不良反应呢？

　　「神药」二甲双胍

　　二甲双胍是抗高血糖的「明星」产品，具有改善胰岛素敏感性，减少肝葡萄糖的生成，抑制葡萄糖在肠道的吸收，轻度改善外周组织对葡萄糖的利用等多种作用；可降低空腹和餐后血糖，减轻胰岛素抵抗，改善血脂谱及适度减轻体重，但对胰岛素分泌并无刺激作用，被公认为胰岛素增敏剂之一，是当今国内外各糖尿病用药指南的首选降糖药物，临床应用广泛[2]。

　　二甲双胍的不同之处

　　那二甲双胍会不会导致乳酸酸中毒呢？答案是「会」，但极其罕见。

　　国外COSMIC研究[3]和Co-chrane荟萃研究[4]已证实，二甲双胍的安全性与其他常用糖尿病治疗药物没有差异，尤其是治疗中没有出现乳酸酸中毒。二甲双胍和苯乙双胍分子结构的差别导致两者理化特性差异，可能是两者引起乳酸酸中毒发生率不同的原因。

　　苯乙双胍为亲脂性，与细胞膜内部结合，亲和力高，而二甲双胍为亲水性，与细胞膜表面结合，亲和力低，能快速被清除，对氧化磷酸化无影响，对血浆乳酸的影响极小。此外，二甲双胍能增加乳酸的氧化，使乳酸转变成二氧化碳离开体内，因此不会造成严重的乳酸酸中毒，而使用苯乙双胍后乳酸的氧化并不增加，这可能是其导致乳酸酸中毒发生率比二甲双胍高的另一原因[5]。

　　二甲双胍的不良反应

　　但是，随着二甲双胍使用量的激增，其不良反应也逐渐显现。主要体现在以下几个方面：

　　1.消化道不良反应

　　二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应，如厌食、恶心、腹痛、腹泻等，可能与二甲双胍在胃内快速溶解后高浓度附着于消化道黏膜产生刺激作用有关。这些不良反应通常较轻，通过调整剂量和用药时间可有效避免。

　　二甲双胍制剂有普通片剂、肠溶片剂、胶囊剂、缓释片剂以及胃膨胀滞留缓释片等剂型。普通片剂与食物一起服用吸收程度降低，血药浓度下降，达峰时间延迟；缓释片剂、胶囊剂同食物一起服用时吸收量增加50%，对血糖浓度及达峰时间无影响；胃膨胀滞留缓释片可延长药物的持续作用时间，减少服用次数和胃肠道刺激，增加患者的用药依从性[6]。

　　2.乳酸酸中毒

　　目前尚无确切的证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关。在掌握好禁忌证的前提下，长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险[7]。乳酸酸中毒是二甲双胍最严重的不良反应，虽然发生率为0.003%，但死亡率高达50%[8]。

　　二甲双胍的降糖机制是抑制线粒体内乳酸向葡萄糖的转化，故在应用中可致体内乳酸水平升高。另外，二甲双胍主要经小肠吸收，原形经肾排泄。因此服用过大剂量或在患者存在肝肾功能不全情况下，可引起乳酸大量蓄积中毒。

　　3.肾功能损伤

　　二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出，清除迅速，12～24h大约可清除90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此，二甲双胍本身对肾脏没有损害[9].但是肾功能受损的患者使用二甲双胍可能导致药物在体内蓄积，增加乳酸酸中毒发生的风险[10]。

　　4.肝功能损伤

　　二甲双胍引起肝损害比较罕见，有报道二甲双胍可诱发乙肝患者肝功能损害[11]。二甲双胍通过胃肠道吸收进入血液循环后，几乎不与血浆蛋白结合，不经过肝脏代谢，在体内也不降解，直接作用于肝脏和肌肉，减少肝脏糖异生，增加肌肉葡萄糖酵解。由此可见，二甲双胍无肝毒性，肝功能无损伤的患者在常规用药范围内服用，不会对肝功能造成损害。

　　5.血液系统损害

　　长期应用二甲双胍可减少维生素B12的吸收[12]，造成维生素B12的缺乏，随之会引起巨幼红细胞型贫血、神经病变及精神障碍。二甲双胍引起维生素B12吸收不良的机制尚有争议，有观点认为二甲双胍改变了回肠黏膜钙的代谢，而回肠维生素B12的吸收是钙依赖性的，因此导致维生素B12吸收不良，从而伴发巨幼红细胞贫血。

　　一旦发生巨幼红细胞贫血，应立即停服二甲双胍，予以维生素B12注射液进行治疗，改善贫血的症状。长期服用二甲双胍的患者应定期做相关血液检查，并且可以口服钙剂，避免此类不良反应的发生。

　　6.皮肤损害

　　极个别患者可能出现如皮疹[13]、脱发[14]、全身剥脱性皮炎、脐内皮肤溃烂等皮肤过敏反应。出现皮疹、脱发等较轻的皮肤反应时，给予停药处理，症状便可消失。若出现上述较严重的皮肤反应时，应立即停药，清理创面的同时采用地塞米松等有效抑制免疫，并予抗炎、抗过敏。同时采用小剂量胰岛素静脉滴注，有效控制血糖水平，利于创面愈合。

　　综上，虽然二甲双胍在应用过程中存在一些副反应，但多数可通过相关干预措施进行改善。二甲双胍已经过近60多年的临床验证，其安全性不容置疑，也是欧美国家及我国最新2型糖尿病防治指南推荐的一线用药。