牙周病与消化道恶性肿瘤之间的关系

胃癌

尽管近年来胃癌的发病率和死亡率有所下降，但胃癌仍居于第五大常见肿瘤，是癌症死亡的第三大原因。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）的定植、吸烟、高盐与腌制食品的摄取等是胃癌的风险因素已被证实。

近年来，关于牙周病和胃癌的相关性研究日益增多。Sun等[发现胃癌癌前病变患者有更高的牙周探诊出血（bleeding on probing，BOP）率（31.5%，对照组22.4%，P<0.05），唾液和菌斑样本中有更高丰度的牙周致病菌（齿垢密螺旋体、伴放线聚集杆菌）。

Meurman认为口腔卫生维护与胃腺癌有关，若每天刷牙少于1次，患胃贲门癌的风险将显着增高。胃癌的公认致病菌H. pylori在中重度牙周病患者中检出率较高，且龈下菌斑中H. pylori检出率明显高于龈上菌斑[15]。在菌斑中检出的H. pylori的基因型多为高致病毒力的CagA、VacA基因型。

学者还提出口腔（牙菌斑、唾液、舌、扁桃体、根管、口腔黏膜等）可能是H. pylori的一个贮藏库。甲酰肽受体（formylpeptide receptor，FDR）是一类主要表达于炎性细胞的跨膜G蛋白偶联受体，FDR1基因相关的牙周病被认为可能会增加FDR1基因相关胃癌的易感性。Sun等认为，牙周感染引起的炎症是促进胃癌发展的原因之一，炎症会增加自由基的产生，导致细胞凋亡、坏死或增殖。机体组织长时间暴露于炎症介质中，会增加细胞增殖和突变，从而导致癌变。

胰腺癌

胰腺癌相对少见，但致死率极高。Chang等通过一项多达十余万人的前瞻性队列研究发现，胰腺癌与牙周病有明显相关性，且研究对象大于65岁者相关性更显着。Miskiewicz等发现，具有促炎作用的NOD样受体基因中，Q705K、F359L的单核苷酸多态性是牙周炎、胰腺癌、慢性胰腺炎的共同特性。

部分牙周病细菌可以通过降解精氨酸引起抑癌基因P53、原癌基因K-ras精氨酸突变，从而影响胰腺癌的发生发展。

Michaud等研究发现，带有高水平P. gingivalis抗体（>200 ng·mL-1）的个体的患胰腺癌风险是对照组的2倍。Ahn等也发现P. gingivalis的血清抗体IgG与消化道肿瘤具有相关性，认为消化道肿瘤与P. gingivalis相关且独立于牙周病，P. gingivalis有望成为消化道肿瘤的微生物标志物。龈下菌群优势菌具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum，F. nucleatum）已在胰腺肿瘤组织中被发现，并且F. nucleatum的物种水平与胰腺癌的预后有显着相关性。

F. nucleatum有望成为胰腺癌预后的生物标记物。伴放线聚集杆菌也会增加患胰腺癌的风险。吸烟已被证实是胰腺癌发生的高危因素，某些属于龈下菌斑的口腔细菌，如韦荣菌属和链球菌属可激活香烟中的致癌物质亚硝胺。

结直肠癌

结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）是癌症死亡的第4大原因，全世界每年有610 000人死于结直肠癌。Momen-Heravi等通过一项多达121 700名女性护士的前瞻性队列研究，发现当牙周病患者余留牙数目少于17颗时，患CRC的风险会增加20%，并且以牙丧失为主要表现的牙周病会增加全身炎症反应，导致免疫失调和肠道菌群改变，因此影响结直肠癌变的发生。

作为牙周病的主要致病菌，P. gingivalis可随唾液吞咽进入肠道。Nakajima等通过小鼠口服P.gingivalis实验发现，小鼠肠道菌群发生改变（拟杆菌门丰度增加，厚壁菌门丰度降低），血清内毒素水平上升，肠道组织的紧密连接蛋白-1与闭合蛋白的基因表达下调，从而增加肠道上皮通透性，削弱肠道机械屏障。

F.nucleatum是牙周病患者龈下菌群中的优势菌，在排泄物中少见，但可以从炎症肠道黏膜中分离培养。Castellarin等[27]通过聚合酶链反应发现结直肠癌组织中有过量的F. nucleatum。F. nucleatum的主要毒力因子FadA黏附素可通过结合血管内皮细胞上的钙黏蛋白，从而增加内皮细胞对细菌的通透性，引起F.nucleatum的全身播散。

Rubinstein等发现，FadA黏附素结合CRC细胞的钙黏蛋白后，通过激活β-连环蛋白调节转录，上调一系列致癌基因和炎症基因的表达，从而刺激CRC细胞的增殖。FadA黏附素在钙黏蛋白的结合位点是一包含11个氨基酸的结构域，与该结构域相对应的合成肽可阻止F. nucleatum结合和入侵CRC细胞，从而抑制致癌基因与炎症基因的表达。由此，FadA黏附素作为F.nucleatum的特殊毒力因子，可发展成为理想的早期CRC诊断的标志物，同时，FadA黏附素结合位点提供了新的预防和治疗靶点。