抗老年痴呆新药甘露特钠效果如何？

我国自主研发用于治疗轻度、中度阿尔茨海默病（简称AD），可改善患者认知功能的新药--甘露特钠胶囊（商品名“九期一？”，代号GV-971）于2019年11月2日正式获批上市，消息已经发布包括人民日报在内的各大媒体争相报道，迅速成为当下关注焦点。

阿尔茨海默病

主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，到2050年，这个数字预计将达到1.5亿左右。

2018年全球治疗及照料费用已达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。我国阿尔茨海默病患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。

一、“971”名称的由来及甘露特钠（GV-971）研发历程

说起“971”，不得不从中国海洋大学管华诗院士和他研究的褐藻胶说起。

褐藻胶，是一种从海带、昆布等褐藻提取的直链嵌段化合物。

上世纪八十年代，管华诗团队为了对褐藻胶进行系统深入研究将其嵌段分离提取，分别得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古罗糖醛酸（G段）两大片段寡糖。为研究方便，管华诗团队将M段取代号为“1”，G段取代号为“2”。

1987年，管华诗团队实验室制得“1”段和“2”段的纯品，分别命名为“871”和“872”。（经深度开发，“871”开发为降脂药物甘糖酯，“872”开发成为抗尿路结石抑制剂，1995年上市后均取得良好药效反馈。）

随着1984年β-淀粉样蛋白和1986年Tau蛋白这两个阿尔茨海默病病理机制里程碑式的发现，得到了学界的高度重视，将该研究引向高潮，同时也将管华诗院士团队的研究方向和兴趣引入这个领域。

基于团队多年来在海洋糖类药物研究方面的基础以及对褐藻寡糖的结构特点及活性研究的启示，并依据大量文献报道、科技信息和一系列化学、生物学筛选试验结果。

1997年管华诗院士团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗阿尔茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段为M段，即代号为“1”的聚甘露糖醛酸，故取名为“971”。自此正式立项对971开展系统的成药性研究。

经过反复的理性药物设计、借助特定修饰手段，对“971”的先导化合物进行了优化。紧接着，对其开展了药效学、药理学和安全性等成药性研究。管华诗回忆时，用“精益求精”来形容这一过程。一旦有一项指标显示不符合要求，“971”的研发就前功尽弃。

管华诗说，漫长的研究过程其实是对“初心”的检验，一切药物研发都是为了促进人类健康，一旦药物广泛使用于人体，那时再发现问题，将造成难以挽回的后果和损失。最终，“971”通过了成药性评价，确定了其成药价值，为进入临床打下了厚实的技术基础。

在研究过程中，值得提出的是，中国医学科学院药物研究所的左萍萍研究员，在管华诗团队的委托下，首次用“971”施治东莨菪碱所致的大鼠痴呆，结果显示阳性，且无毒副作用。

2001年，在国内申请了第一个化合物发明专利“褐藻胶寡糖作为制备预防因东莨菪碱所致痴呆药物的应用”，在以后几年中，又申请了近10项国内专利并陆续授权，并申请了国际PCT专利。至此，“971”已获包括中国在内的20余个国家或地区的专利授权。

2006年，经国家食品药品监督管理局批准，“971”顺利获得药物临床试验批件。

“人类的健康源于人的整体性，人体本身就是一个极其复杂的有机系统，越是多病因、疑难、复杂的病，越需要复杂的‘武器’来对付它”，管华诗说，“在这一点上，海洋糖类化合物成药理论和中国的中药原理有异曲同工之处。”

“正德惟和、海济苍生”，如何让发明专利走出实验室，走向市场，造福于广大阿尔茨海默症患者，管华诗院士团队意识到是时候寻找一位“最佳”合伙人了。

2009年，美国Sinova公司以8100万美元（合同额）获得了“971”全球实施许可选择权。之后，上海绿谷制药有限公司又以高价买回“971”的国内独占许可实施，并与中国科学院上海药物所签订《技术开发合同》，共同推进“971”的临床研究。

2010年，管华诗院士领衔完成的项目“海洋特征寡糖的制备技术（糖库构建）与应用开发”，获得2009年度国家技术发明一等奖，成为新中国为数不多的技术一等奖之一。（注：此项成果已经由青岛博智汇力生物科技有限公司进行产业化转化，其在海洋寡糖领域深耕十载，为产业进一步发展夯实了坚实基础。）

2011年，启动实施二期临床。

进入二期临床后，由于所需资金数额巨大，上海绿谷制药有限公司对“971”进行了“风险投资”，促成了二期、三期临床的顺利进行。

2013年，中国海洋大学与上海绿谷、上海药物所签订《备忘录》，明确了各方在971化合物的临床试验和新药注册过程中的权利义务。

2014年，启动实施三期临床研究。

其间，一直参与“971”项目后来到上海药物所工作的耿美玉带领其团队，进一步揭示了“971”对抗阿尔茨海默症的作用机理，并取得了显著科研成果，提出的靶向脑-肠轴的独特作用机制在国际学术上也得到广泛认可。

耿美玉及其研发团队合影，前排耿美玉、辛现良；第二排从左到右依次为：杜晓光、张靖、杨新颖、冯腾、孙广强。

2018年6月12日，总书记视察青岛，管华诗在向总书记汇报海洋药物研发情况时说：“打造中国的‘蓝色药库’，这是我的梦想。”总书记表示：“这是我们共同的梦想！”当管华诗介绍到治疗阿尔茨海默症海洋新药GV-971（以下简称“971”）的研发进度时，总书记还关切地问到效果怎么样。

2018年6月12日，管华诗院士在汇报海洋药物研发情况

2018年7月17日，“971”成功“揭盲”！

2019年11月2日，“971”获批上市！药品取名甘露特钠胶囊，注册商标：九期一？。

自此，中国的“蓝色药库”中，又多了一颗闪耀世界的明珠！

甘露特钠胶囊从立项到上市历经22年，由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与绿谷制药接续努力研发成功，具有完全自主知识产权，并通过优先审评审批程序在中国内地实现全球首次上市，是全球首个糖类多靶治疗阿尔兹海默病的创新药物，填补了全球这一领域17年无新药上市的空白。

二、甘露特钠胶囊焦点解析

甘露特钠胶囊具体作用机理是什么？

耿美玉介绍，研究表明甘露特钠胶囊通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，为深度理解甘露特钠胶囊临床疗效提供了重要科学依据。

甘露特钠胶囊效果怎么样？

根据CFDA的公告，该药以海洋褐藻提取物为原料，适用于轻度至中度阿尔兹海默症海默症，能改善上述人群的认知功能。

前后共有1199例受试者参加了甘露特钠胶囊的1、2、3期临床试验研究。

其中3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。整个临床试验由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理。

3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨教授表示：“我从事老年痴呆研究50年，参与了多个药物的国际多中心研究，始终没有找到对阿尔茨海默病令人满意的治疗药物，九期一？36周的临床试验结果令人振奋，终于让我们看到了希望和曙光，为全球患者和家属感到由衷的高兴。”

对818例受试者进行的为期36周的3期临床试验结果显示，甘露特钠胶囊可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分（P<0.0001）。

甘露特钠胶囊老百姓什么时候能够买到，用上？

上海绿谷制药有限公司董事长吕松涛表示，绿谷准备在11月7号投产第一批药，在12月25号左右，会把药物铺到全国，也就是在国内医院、药房等渠道中，能够让患者买到并用上这款新药。

产能方面，绿谷第一条生产线的原料生产能力可以满足一年200万人的需求量，制剂目前可以满足一年50万人的用量。为了继续扩大产能，公司正在建设专门车间，以最大化满足患者需求。绿谷制药已经启动全球多中心临床试验，期望未来几年内能让中国原创新药走向世界。

甘露特钠胶囊价钱是多少？贵吗？吃得起吗？

上海绿谷制药有限公司董事长吕松涛表示：目前该药的定价正在由国外一家著名的咨询机构做评定，具体价格尚未确定。“九期一”作为中国的原创药，要走到全球。所以定价要考虑这个因素，要让其能在国际上有一定的竞争力。另外一方面，又要考虑中国老百姓的承受力，肯定要让中国老百姓吃得起。

价格虽然要等到产品12月25号左右上市的时候才能最终揭晓。据吕松涛透露，目前，国内市场上联合用药的话，患者每个月至少要承担1500元人民币的价格，预计“九期一”应该会比这一费用略高。（注：只是说服用甘露特钠每月花费略高于1500元，预估每月药费应该在2000元-3000元之间）

多名神经内科医生告诉钱报记者，新药价格预计不低，此前该医药公司工作人员曾透露，价格可能是几千元每个月。陈艳杏博士表示，这个药物需要长期服用，如果是这样的价格，那普通家庭肯定是负担不起的。新药真正进入千千万万阿兹海默病家庭，还有很长一段路。

甘露特钠胶囊长期服用的话，它的安全性、耐药性如何？

甘露特钠胶囊对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。

不过，国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。

甘露特钠胶囊“九期一”会进医保吗？

会！只是时间问题。

“九期一”在上市申请过程中，国家及上海市的社保部门都给予了很大关注，吕松涛相信该药进入国家医保目录应该说没有悬念，唯一的悬念就是时间问题。

吕松涛称，老年痴呆病人花费重头的一块并不是在治疗费用，而是照料成本，就是家庭对其的照料费用，包括因为照料而影响家庭的其他一些就业的时间等等。

美国相关抗AD药物的市场规模不到300亿美元，但每年的照料费用达2000亿美元。而在全球，这个市场不到1000亿美元，但照料成本达到1万亿美元。所以，如果有一款药本身它的疗效比较好，就能大量减少照料成本，将会大大减轻对社会和国家的负担。

甘露特钠胶囊被“有条件批准”是何意？

此次获批上市是“有条件”的。CFDA公示明确写明，“国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究。”

耿美玉解释到，因为“九期一”在新药审批过程中进入的是优先审评程序，也就是相关材料可以滚动上交。比如，一个长期致癌性试验数据就在其中。

目前，团队针对大鼠的104周试验已经结束，并完成所有的试验结果，最后的研究报告不久就将提交。这个结论已经有了，就是大鼠的104周致癌试验结果显示，没有任何与本药物相关的致癌风险！

还有一点，因为阿尔茨海默病的发病机理非常复杂，这个药物在获批上市以后，还要在接下去的一段时间继续进行临床观察，在作用机理和临床安全性上，进一步完善数据。