老年痴呆（阿尔茨海默症）有救了？

2019年11月3日中国科学院上海药物研究所传出的信息表明，由中国海洋大学、中科院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司研发的一款治疗阿尔茨海默症的新药甘露特钠胶囊（GV-971，商品名“九期一”）已通过国家药品监督管理局批准，其可用于轻度至中度阿尔茨海默症，改善患者认知功能。也是全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。借了上海试点药品上市许可持有人制度、推动创新研发成果的东风，得以快速上市，造福阿尔茨海默病患者和家庭。

2019年10月22日，Biogen和日本卫材（Eisai）宣布，与美国FDA沟通后，BIogen计划在2020年初提交阿尔茨海默症药物Aducanumab的上市申请。据悉，Aducanumab是一种能够与β-淀粉样蛋白结合，并将其清除出大脑的单克隆抗体，从而治疗早期性阿尔茨海默症。

而真正的大背景是，在过去的20多年里，全球各大药企投入数千亿美元研发新药，但屡战屡败，已有320余个进入临床研究的药物宣告失败。目前只有5款药物可用，但疗效均不显著，中国新药甘露特钠胶囊获批前，全球已经17年没有新药上市了。但该药还是面临诸多争议，例如药理不明确、试验数据存疑、试验周期过短、制药公司在历史上曾涉嫌夸大宣传等等。所以说，一切要等更多临床数据出来才能判断。

借着临床数据这条线继续说，屠呦呦先生的青蒿素，放在时代背景下也是令人产生质疑的。一个没有博士学位的实验员，从一千多年前古老巫术医书中获得灵感，然后就找到了一个抗疟神药？但是为什么说是真的呢？因为青蒿素经受了所有严苛的临床检验，今天已经是造福世界的神药。但是一个有意思的思考是，就算你知道以后的知识及验证都是对的，那穿越回1960年代，你就能拍胸脯说青蒿素就是神药吗？不能啊，因为没有时间和量的积累无法验证，但你能说青蒿素是假的吗？也不能啊，所以说一切科学应大胆假设，小心求证，需要时间。

其实公众对这款治疗阿尔茨海默症的甘露特钠胶囊有几点质疑：

1.联合开发的企业叫绿谷制药，人家之前的一个大卖的产品是中华灵芝宝（后更名双灵固本散），这是一个保健品，却以“抗癌神药”宣传。并被多家媒体曝出其虚假宣传，夸大产品疗效，这名声不太好。

2.用药改善幅度并不大，FDA曾建议药厂开发AD药物时尽量多用集中认知量表保证测量的精度。ADAS指的是阿尔茨海默症评定量表，cog是指认知部分的分量表。甘露特钠胶囊药物临床实验中所用的是ADAS-cog12这个分量表，满分为70分。服药36周后，轻中度测试分比不用药只改善了2.54分，重度比不用药改善了4.55分，也就是说，轻中度和重度患者相比不用药患者，都改善了10%。虽然看起来10%是个不错的变化，但上市十多年的美金刚，也是10%的变化，由此来看，甘露特钠胶囊的变化幅度并不算大。

3.甘露特钠胶囊的药物临床试验所用的评价量表因过于单一，说白了就是测试题角度不全面，说服力不强。试验采用的主要是主观评价体系，刚才提到的ADAS-cog12就是属于主观的评价体系，而恰恰没有可量化的客观指标。单用主观的评价体系会影响数据的准确性。要知道，这是一个认知测试，如果测试题目相近，通过认知每次的成绩一定会越来越好。这种主观指标，有一个专有名词叫患者汇报结局，患者报告的结局指标是指将患者报告成果作为重点，主要突出患者的主观感受的一种指标。一般通过病人自填或者访谈的形式，在这个过程中，难以避免试验人员的主观性。临床试验中可能会存在的问题或情况是，试验人员有意或无意引导病人得出自己想要的答案，数据就有偏差。为什么要这么讲呢，看下图，在第24-36周的变化太大，没有合理的解释。面试官诱导回答的可能性是不能排除的。

4.时间上，36周的试验还不够，需要更长时间验证。与其它“前辈”相比，比如礼来公司的solanezumab做了3个三期，最终失败，40周的时候还有改善的效果，但到80周时发现无效。美金刚，试验数据显示，36周仍然对AD患者有改善效果，但12个月以后，就开始无效。

5.在2018年美国FDA提出对于早期阿尔茨海默症患者，可以通过生物标志物的改善作为疗效的证据。但甘露特钠胶囊研究中，我们没有看到经典的生物标志物检测数据（脑脊液Abeta/tau的生物标记物）。现在全球同类AD药物试验基本都会同时测量Abeta/tau生物标记物。而甘露特钠胶囊该试验仅用PET观察葡萄糖提取一个次要终点指标，脑脊液相关Abeta/tau等蛋白都没有列入终点指标，难免不会让人质疑。

6.该药物临床试验披露数据并不多，与这个药相关的药理、毒理等临床数据都没有披露。

笔者认为，尽管甘露特钠胶囊存在诸多质疑，但是我们不能说，绿谷之前有虚假宣传的“前科”，现在就直接称其为骗子，而且药监局发布的信息也是严谨的：“国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关时间数据”。也就是说虽然该药可以上市，但是仍然需要长时间的研究，同时肯定甘露特钠胶囊的一定疗效，很明显这和公众看到的以及宣传的所谓阿尔茨海默患者福音有很大差距。同时各位还应看到资本在背后的推动作用，也不可否认科学研究与资本的相互借力关系。就像前文提到的全球在该病的投入是千亿美元级别的，不是一个公司或是一个科研单位可承担的起的，必须借助资本市场和社会的力量。

所以说，从科学角度来说甘露特钠胶囊的上市疑点颇多，甚至可以说是不够严谨，但从发展角度来看，还是利大于弊的。新药研发往往需要投入大量人力、资金和时间，换句话说长期“烧钱”，这和电子市场的研发还不太一样，毕竟药品是给人吃的并且需要很强的周期性。因为没有那个新药可以短时间一撮而就，更多的分析还需要等上市后的临床数据出来，正所谓摸着石头过河。是第二个青蒿素，还是第二个韩春雨我们要拭目以待。但是利用资本市场撬动药品研发的做法还是可取的甚至被鼓励的，只是需要用时间去打磨。