谁是阿尔兹海默症的罪魁祸首？

衰老不可避免，人们都惧怕衰老。衰老伴随而来的是疾病的困扰和人体机能的退化，阿茨海默症成了人年老时的恶魔——忘记亲人、朋友和曾经亲历的事。

科学家从未放弃对阿茨海默症的研究，但是特效药始终没有出现。

近日，世界顶级期刊《科学》（Science）杂志发布了一项最新的研究成果，德国慕尼黑工业大学科学家发现，大脑中的β淀粉样蛋白的二聚体是最主要的毒性蛋白形式。它们可以抑制神经元的谷氨酸再摄取，导致神经元过度活化。

或许，科学家这次找到了阿茨海默症的罪魁祸首。

阿茨海默症是怎么发生的？

阿尔茨海默症，也就是俗称的老年痴呆症，又称老年性脑萎缩。这是一种无法逆转和治愈的疾病；伴随着记忆障碍、失语、失认、大小便失禁等痴呆症状。

记忆障碍是指慢慢丢失记忆，并且从最近的记忆开始。患有阿茨海默症的老人大脑后出现萎缩的现象，这究竟是什么原因造成的呢？

最近的研究发现，阿茨海默症通常与大脑皮层中的两种类型的病变相关：神经元之间含有β淀粉样蛋白的斑块和含有Tau蛋白的神经纤维缠结(NFTs)。

在1907年，德国科学家AloisAlzheimer于一个过世的痴呆症患者的脑中发现了于神经元中缠结的纤维。

β-淀粉样蛋白是什么？

β-淀粉样蛋白由β淀粉样前体蛋白水解而来，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。

正常情况下，β淀粉样前体蛋白代谢不会产生β-淀粉样蛋白，只要当基因发生突变时才会产生。

β-淀粉样蛋白能够释放强烈的神经毒性产物，如氧自由基、过量谷氨酸盐等物质，这些物质的积累可能导致细胞死亡。

在全世界范围内，制药公司投入了数十亿用于研发预防和减少β-淀粉样蛋白药物，但仍未有成功的临床实验。

可能有的人会问，不就是一种蛋白出现沉积吗，怎么会找不到治疗方法呢？

β-淀粉样蛋白大多与伴侣蛋白分子结合，少数以游离状态存在且形式多样，根本不知道哪种才是毒害神经元的主力军……

阿茨海默症的发病机制复杂，近年来科学家们在早期患者的大脑内，发现有部分神经元会异常活跃，这对整个精细的认知神经回路显然是很有害的。

当利用功能性磁共振成像（fMRI）来检测患者的大脑时，发现这样的神经元过度活动主要出现在海马和新皮质中，而这两个脑区也是β淀粉样蛋白大量积累的地方。

德国慕尼黑工业大学ArthurKonnerth教授和他的团队发现，给小鼠注射了人工合成的β淀粉样蛋白二聚体之后，大脑海马体出现剧烈活动。

给小鼠注射谷氨酸摄取拮抗剂也能够达到差不多的效果，说明β淀粉样蛋白二聚体应该是有类似的机制——谷氨酸积累了。

在阿茨海默症模式小鼠中，研究者发现，无论是内源产生的β淀粉样蛋白还是从阿茨海默症患者大脑中提取的β淀粉样蛋白二聚体，都能够造成同样的神经元兴奋。另外，除了二聚体之外的低聚物也能产生一定的效果，而β淀粉样蛋白就几乎没作用了。

这说明β淀粉样蛋白的二聚体是最主要的毒性蛋白形式，它们抑制了神经元的谷氨酸再摄取，导致神经元过度活化，时间一长导致β淀粉样蛋白的积累。

或许这可以帮助科学家在阿茨海默症前期找到新的治疗思路。

Tau蛋白又是怎么回事？

Tau蛋白具有高度的可溶性，存在于中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞中。

Tau蛋白的结合伴侣范围广泛，意味着其具有多种功能，包括参与出生后大脑成熟、信号级联以及成人神经发生。

多年以前研究者就发现在阿茨海默症患者的脑脊液中存在着高水平的Tau蛋白。

Tau蛋白通常只存在于细胞内部，因此在细胞外液中发现这一蛋白是个令人惊异的发现。

美国圣路易斯的华盛顿大学（WashingtonUniversity）的RandallBateman教授和他的团队发现，阿茨海默症患者大脑中的Tau蛋白缠结，通常在β-淀粉样蛋白沉积出现多年后才出现。

对24名非常轻度阿茨海默症患者和年龄相仿的健康志愿者的Tau蛋白和β-淀粉样蛋白的研究表明，β-淀粉样蛋白沉积与Tau蛋白的生成速度有关。

不管一个人有没有阿茨海默症症状，如果大脑中有β-淀粉样蛋白沉积，那么他的可溶性Tau蛋白的生成速度会升高，这都增加了Tau蛋白含量和缠结的风险。

一直以来，Tau蛋白都被认为维持微管稳定的作用。在2018年，德雷塞尔大学的QiangLiang教授及其团队发现，Tau蛋白在细胞内起到的作用是为了保证微管蛋白的“不稳定”，或许能够通过治疗微管的方法，恢复受损的神经元。

阿尔茨海默症的影响因素

阿茨海默症具有性别选择性，女性患病率更高一些。

美国范德比大学的研究员SepidehShokouhi团队发现患轻度知能障碍时，男女Tau蛋白缠结方法截然不同。或许是因为两性脑结构与功能连接性差异大，而女性患阿兹海默的机率更高。

迈阿密大学团队提出与阿兹海默症有关的11种性别特别基因，这些基因会在人体产生不同程度的风险或是反抗。

其中，基因体流行病学家BrainKunkle表示，MCOLN3和CHMP2B可调节内吞作用，进一步减少脑海中的病变Tau蛋白与淀粉斑块堆积，降低患阿兹海默风险；CD1E和PTPRC则是免疫反应基因，受刺激后会产生一系列反应以排除抗原性异物。

不管是男性还是女性，在65岁以上的人群中，发病率是5%，每增加10岁，发病率增加5%。也就是说，寿命长的老年人发病率越高。

老年痴呆症其实是一种疾病

很多人都误以为老年痴呆症是自然衰老，其实是一种疾病，他们在生病时需要更加细心地照顾和呵护。

或许患病老人已经记不清人或者事，但是他们与子女之间是亲情的牵挂和血缘的羁绊。

目前关于阿茨海默症的特效药或者有效缓解病症的药物几乎没有，而且随着研究的深入，发现与该病症有关的可能因素越来越多。

当然，好处是给研究者提供了更多的思路。希望通过科学家的努力能够更快找到有效的治疗方法，也希望年轻人尊老敬老，祝愿老人能够安度晚年。