老年痴呆什么时候才能有药可治？

关于老年痴呆，大家留言最多的两个问题：

一是什么时候才能研究出可以治疗的药物？

二为如何做才能离这个可怕的疾病远远的？

今天先浅谈一下第一个问题。

其实面对这两个问题的时候，我总是心情无比沉重。我的亲人中，就有老年痴呆患者，而我只能在回去探望的时候看着她的病情越来越严重而无能为力。她的记忆力越来越差，甚至记不起自己孩子的名字，似乎全世界都在离她而去，最后连自己是谁都记不起来。

药物开发现状不乐观

作为一线的科研工作者，到目前为止，我对这个疾病的治疗是有些悲观的。

就现有的医疗水平而言，阿尔茨海默病，是一种一旦确诊就再也没有转圜余地的疾病，即使针对症状进行药物干预，接下来的病情也会一天比一天严重。

过去20多年，各大药企巨头（辉瑞、强生、默沙东、礼来等公司）针对AD患者脑内β淀粉样蛋白（Aβ）斑块清除（生成、以及聚集）治疗策略的抗AD药物开发，均以失败告终。

礼来公司的研究实验室总裁Daniel博士曾经在采访中公开表示，礼来开发的一款名为Solanezumab的药物，就花费了大约90亿美元（大约600-700亿人民币）的经费。

90亿美元是个什么概念！这相当于如今一个华大基因的市值估计。

2016年11月23日，礼来的Solanezumab宣告III期临床失败的时候，在当时引起了不小的轰动。

这个巨大的失败其实不仅在一个临床药物，更大的震动在于，礼来公司的开发是基于清除由Aβ导致的老年斑这一主流理论，加之辉瑞强生和默沙东等之前基于同样理论的临床失败，彻底动摇了市场对于这一理论基础的信念。

要知道，在过去二十多年的研究中，淀粉样蛋白理论（Aβhypothesis）一直是公认的AD病理机制和AD药物研发的焦点。

而礼来基于此理论进行其中一款新药的研发成本，就可以砸下一个风华正茂的上市公司，何其吓人。

“Aβ级联反应假说”（amyloidcascadehypothesis）是1992年首先由Hardy和Higgins等科学家提出的概念，该理论认为脑组织中Aβ的异常聚集和沉积，对神经细胞及突触均可产生毒性，诱导神经细胞凋亡，导致AD产生。

到底为什么无效？

既然Aβ斑块是阿尔茨海默病的典型病理特征，那为什么减少脑内的Aβ斑块却依然不能阻止患者认知能力的下降？

普遍认为治疗无效的原因是这些清除β淀粉样斑块的治疗进行的为时太晚。

由于在AD早期，可溶性Aβ已经开始造成神经毒性，而当出现典型病理特征，如淀粉样斑块及神经元死亡之后，再接种疫苗，已经无法逆转这种情况。

因此，虽然两项Ⅲ期临床试验结果表明，与安慰剂相比，抗体药物solanezumab减少了轻度AD患者的认知能力相关的损伤，但它们却无法改善中度及重度AD患者的认知。

这进一步提示了早期干预的重要性。

其实，神经组织发生AD病理变化到可见的临床认知障碍症状之间存在较长的时间差，AD损伤可能在发病之前长达10-20年的时间内就开始累积，一旦进入发病期就失去了治疗的最佳时间。

防病重于治病！

与其补救于已然，不如防止于未然。

可是，如何防？如果会得这个病，那么如何在出现症状之前就知道要进行药物干预？

这就需要找到早期诊断AD的手段！

由于AD的病理改变早于临床症状10至20年，那么假如在出现临床症状前的10-20年就能及早发现和诊断，将对阿尔茨海默病的防治具有极其重要的临床意义。

其实科学家们一直在努力寻找AD早期诊断的生物标志物，包括神经心理学测试量表筛查、脑脊液（CSF）、血液、尿液、影像学检查、电生理学标志物等。

其中脑脊液和外周血的生物标志物研究比重较大。

脑脊液的优势在于，通过腰穿获取的脑脊液接近脑实质，脑蛋白从脑细胞外空间分泌到脑脊液，能够更好的反映脑内的情况。

与脑脊液相比，外周血则更容易获得，且具有微创、易检测、可重复性强等特征。

另外，为了更早的发现生物标志物，研究可能需要从中年开始跟踪许多个体，从而记录与认知症状发生发展相关的生物标志物变化的病理性大脑变化和时间关系。

无论如何，早发现、早诊断、早治疗对于阿尔茨海默病的防治具有重要的临床意义。我们期待科学研究能尽快发现AD最早期的生物标志物，在AD患者还没有出现临床症状的时候就能被诊断出来，尽早干预。

总结和分析目前对AD病理的研究，我们认为Aβ级联假说仍然是解释AD病理生理学的最主要理论，并与其他机制（如Tau蛋白异常磷酸化）相偶联，形成完备的AD病理进程。

但是由于AD的发病机制复杂，可能仅仅针对Aβ斑块清除（或者针对Tau磷酸化）的治疗策略，将难以阻止毒性Aβ寡聚体等造成的神经元损伤。

或许，对AD的有效治疗方案应该是多机制如神经保护和神经营养兼备，和针对疾病的预防性药物。该药物可以在AD早期神经元出现损伤的时候，通过改善能量代谢，抵抗氧化应激和Aβ毒性，发挥神经保护的作用，及时阻止AD的进一步恶化。