老年痴呆症疫苗即将问世？别高兴得太早

这两天，一条有关“阿尔茨海默病疫苗”的新闻——《振奋人心！老年痴呆症疫苗研制成功，5000万家庭有救了！》上了热搜，微博上的讨论量已过亿，人们纷纷在网上诉说自己的辛酸史，为“新疫苗”的到来而欢呼雀跃。

目前，新墨西哥州立大学（UNM）研制出的是可减轻纯Tau蛋白聚集病理的额颞叶痴呆（FTD）动物模型rTg4510（不是阿尔茨海默病动物模型）。尽管这种疫苗可以减少Tau负荷，改善实验鼠的认知能力。但研究人员承认，人类阿尔茨海默病疫苗的成功研制可能至少还需要十年时间。

那么，阿尔茨海默病是一种什么“疑难杂症”？为何疫苗研制如此之难呢？

如果你的脑海中有一块橡皮擦，不断擦去你所有的记忆，那些甜蜜的、哀伤的、喜悦的、激动的记忆；也不断擦去你脑海中那些不想忘却的人，到最后甚至包括你自己……那么，你是否会觉得深深难过而又无能为力？

这个橡皮擦就叫做“阿尔茨海默病”。阿尔茨海默病俗称老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病，患者会出现记忆力减退、语言障碍、反应迟钝、迷路、精神行为异常等现象，更有甚者会不认识自己的亲人子女。数据表明：2018年全世界有5000万老人患有阿尔茨海默病，每3秒种，全球就会有一位老人陷入这种困境。

阿尔茨海默病是如何被发现的呢？复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰博士对科技日报记者介绍说：

1905年，德国精神科医生和神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默在检查一位其长期观察随访、名叫奥卡斯特·德特尔的55岁女性死亡病人的大脑切片时，发现她的大脑明显萎缩，有异常“沉淀物”沉积在脑组织，并于1906年报道了该病例。该患者生前存在明显的记忆力丧失、严重的偏执狂等症状。1910年，医学界将这一新发现的、不知原因的病例以阿尔茨海默医生的名字命名为——阿尔茨海默病。

据郁金泰介绍，阿尔茨海默病一直是医学界的未解难题之一。目前，仅有几种药物可以部分缓解症状，没有方法可以阻止这种疾病的发生，更不用说治愈该病。

无论你曾有多么荣耀的过去，一旦不幸罹患了这种病症，那个脑海中的橡皮擦，就会慢慢擦去一生中积累的所有荣耀与辉煌，将自己变成一个忘记自己、忘记名字、忘记一切的人，让人陷入深深的无奈和痛苦中。

比如，1994年，曾任美国总统的里根患上阿尔茨海默病，随着病情的加剧，他不仅不会说话，不会走路，自己不能吃饭，甚至认不出自己最爱的妻子。

此外，2000年，英国前首相撒切尔夫人患上阿尔茨海默病，无法拼凑出一句完整的话。

2003年，被称为“光纤之父”的华裔物理学家高锟患上阿尔茨海默病，当他获得诺贝尔物理学奖时，已经失去了表达喜悦的能力，且昔日的“光纤之父”已经对光纤这个词感到陌生。

发病机理复杂多样

那么，阿尔茨海默病是如何引发的呢！？

据郁金泰介绍，阿尔茨海默病是一种以脑内细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）逐渐沉积形成老年斑和细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。

阿尔茨海默病分为家族性和散发性。家族性阿尔茨海默病不到5%，主要由APP、PS1和PS2等相关基因突变引起；散发性阿尔茨海默病的病因至今仍不清楚，一般认为是遗传和环境因素共同作用的结果。

郁金泰进一步解释道，目前有多种学说，其中Aβ瀑布假说仍然是主流学说，但该学说随着近几年来Aβ靶向治疗III期药物临床试验的屡次失败，越来越受到质疑。

近期，有证据显示微生物感染有可能在阿尔茨海默病的发病中也起到非常重要的始动作用。而郁金泰团队的最新研究显示，肥胖、高血压、糖尿病、吸烟、酗酒等可调控危险因素也会增加阿尔茨海默病的发病风险；而教育水平、良好睡眠、健康饮食、积极运动可以降低阿尔茨海默病的发病风险，这为将来阿尔茨海默病的预防提供了可能。

穿越迷雾的曙光

实验鼠疫苗问世

郁金泰说，阿尔茨海默病与Aβ或Tau蛋白的聚集和沉积有关，因此，通过主动（疫苗）和被动（抗体）免疫抑制或清除Aβ或Tau的聚集和沉积一直是阿尔茨海默病预防和治疗药物研发的热点和重点方向。

针对Aβ，目前已有ACC-001、CAD106、Affitope、UB311和V930等多个疫苗正在进行或完成了I、II或III期临床试验。这些Aβ疫苗虽然在动物模型上均显示的较好的疗效，但在已完成的临床试验中均未体现对认知能力改善的治疗效果。

而据UNM官网10日报道，该校研究人员将目光瞄准了tau蛋白的聚集和沉积。tau蛋白是神经元内部的一种稳定结构，但其可以缠结成长长的一团，神经元之间的通信能力，导致病患失忆、失语，就像身处记忆的迷雾中，看不见来时路。

既然找到了“敌人”，那如果可以精准靶向这个蛋白，就有可能治好阿尔茨海默病。

UNM分子遗传学和微生物学系副教授基兰·巴斯卡博士团队在此思路的指引下，使用病毒样颗粒（VLPs）设计出一种新疫苗。他们发现，当疫苗被注射给实验鼠时，它们产生了抗体，从实验鼠的大脑中清除了tau蛋白，且这一反应持续了数月。

研究人员用一系列迷宫实验对这些实验鼠进行了测试。结果表明，接种疫苗小鼠的表现明显优于未接种疫苗小鼠的表现；磁共振成像扫描显示，接种疫苗的动物脑萎缩较少，表明疫苗可以防止神经元坏死。

研究负责人之一、博士候选人尼科尔·马斐斯说：“我们对这些发现感到兴奋，因为它们似乎表明，我们可以使用身体自身的免疫系统来制造针对这些缠结的抗体，并且，这些抗体实际上可以结合并清除这些tau缠结。”

马斐斯还发现，实验鼠大脑皮质（控制躯体运动的最高级中枢）和海马（大脑中被认为是感情和记忆中心的部分）中的缠结明显减少。大脑皮质和海马都是大脑中对学习和记忆很重要的区域，也是阿尔茨海默病病患大脑被破坏的区域。

马斐斯说：“这些结果证实，使用疫苗干预靶向tau缠结可以修复记忆受损并防止神经元死亡，这给了人类穿越记忆迷雾的曙光。”

无独有偶，去年12月，美国德克萨斯大学西南医学中心也因在开发阿尔茨海默病疫苗方面取得的进展而广受瞩目。该疫苗也通过产生阻止这种有害蛋白积累的抗体而表现出有希望的结果。研究人员也在实验中对猴子和兔子进行了试验，他们希望很快能在人类身上进行测试。

人类病患比动物模型更复杂

“但在实验鼠身上取得一定疗效并不意味着人类疫苗很快就会问世。”郁金泰强调说：“无论Aβ疫苗还是Tau疫苗，都存在一个普遍的问题：在动物模型上往往均可显示较好的效果，但进入到人体临床试验后往往疗效就不明显了。这主要和阿尔茨海默病的复杂性相关，相关阿尔茨海默病动物模型往往使用转基因小鼠，遗传背景单一，病理表现较单纯，而真实世界中的阿尔茨海默病病患，无论发病机制还是病理表现都要比转基因动物模型复杂的多。”

据报道，UNM发表声明称，尽管巴斯卡团队也希望为人类开发出阿尔茨海默病疫苗，但他们也承认，这种疫苗距离问世可能需要数十年，且可能需要耗费巨资。

漫漫人生路，记忆是我们最大的财富，因此，最让人绝望的，不是死亡，而是彻底的遗忘。人类阿尔茨海默病疫苗的问世，或许能除掉人类大脑中这块记忆的橡皮擦，让每个人都能在丰富记忆的包围下，走完自己的一生。

郁金泰也满怀期待地说：“疫苗是人类与疾病斗争的一把利器，很多在人类历史上曾严重危害人类健康的重大疾病（如天花、小儿麻痹症等）都随着疫苗的发现逐渐消失。目前阿尔茨海默病等慢性疾病已成为现阶段危害人类社会经济发展的最大公共健康问题。我们可以想象，随着阿尔茨海默病其相关疫苗的成功问世，不仅可以进一步延长人类的寿命，提高老年人的生活质量，对社会经济的发展和进步亦有重要的现实意义。”