重新审视：抑郁症是一种危险的疾病

日前，著名精神病学家、迈阿密大学精神与行为科学系主任CharlesNemeroff博士接受精神科播客Psyched的邀请，围绕抑郁症的症状、流行病学、与其他躯体疾病（如心血管病及糖尿病等）的相关性等话题进行了讨论，展望了未来的研究方向及有潜力的抗抑郁治疗，并号召精神科医生重视炎性因子指标的意义。

该访谈实录发表于PsychiatricTimes。以下为部分内容要点：

关于抑郁症

与其他疾病一样，抑郁症是一组综合征，或者说是一组症状的集合。抑郁症非常常见，大约11%的男性和21%的女性在一生中的某个时刻会罹患抑郁症。

根据DSM-5，诊断抑郁症需要满足九个标准中的至少五个，比如睡眠紊乱，表现为难以入睡、难以维持睡眠、早醒等，但也有一小部分患者表现为睡眠过多。一些患者的食欲会有非常明显的下降，大部分患者体重下降，但也有少数患者体重增加。其他症状包括难以集中注意力、难以思考、难以做决定等。

很显然，我们最担心的抑郁症状是自杀。自杀是全美排名第十位的死因；关键在于，前十位中只有自杀呈上升趋势，其他诸如卒中、癌症、心脏病等都在下降。然而，自杀只是抑郁的其中一个问题，抑郁症是一种很糟糕的综合征，它的关键在于无法体验到快乐。你可以想想你人生中最难熬的一段时间，比如失去挚爱、失业、关系破裂等；如果罹患抑郁症，你成天都会有那种感觉，而且你不知道为什么会这样。

抑郁症患者常会有这种无助感和无望感，自杀观念也会随之而来。

单纯振作是不够的

首先，一个非常重要的事实是，抑郁是一种全身性疾病，影响整个身体。罹患抑郁犹如硬币的两面，抑郁是其中一面，另一面是你同时非常容易罹患其他躯体疾病，包括糖尿病、心脏病、特定种类的癌症、卒中等。抑郁是一种致死性疾病，不仅仅是通过自杀，还会通过疾病的生物学进程杀死你，缩短你的预期寿命。总之，抑郁相关的生物学改变不仅发生在大脑，也发生在整个身体内。

很多人认为，抑郁症完全是脑子出了问题，「振作」一下就好了。退一万步讲，就算抑郁症只发生在脑子里，你也不能单纯靠振作战胜它。一般情况下，我们总不能跟一名癫痫患者说：「你知道吧，你要做的就是别再犯癫痫了。」这可能吗？

有人会对重度抑郁患者说：「你需要锻炼。」事实上，如果你已经抑郁到一定程度，汉密尔顿抑郁量表35分，成天睡不着觉，无法集中注意力，感觉什么都不对劲，你还打算出去跑步抗抑郁吗？通过自身努力战胜抑郁症，这只在一定限度内成立，否则毫无意义。

抑郁症与躯体疾病

如上所述，抑郁可通过多种方式升高患者的死亡风险；但至少在精神科，我们所关注的主要还是自杀，其他问题讨论得很少。多年来，我一直致力于研究为什么抑郁患者更容易罹患心脏病、心肌梗死及卒中，并花了将近20年的时间与美国心脏协会（AHA）斡旋，才让他们心甘情愿地在官方网站上将抑郁列为心脏病的高危因素。

我真希望把当时的谈话记录下来。当时的AHA主席——我就不说是谁了——跟我说：「跟你讲，我们之所以不把抑郁列为危险因素，是因为你还没能证明，如果你有效治疗抑郁，你就可以真的降低心脏病风险。」我跟他说：「你等等吧，你的网站上把遗传高危因素都列进去了，关键是也没有证据显示你能改变这些遗传因素，然后降低风险。」然后？就没有然后了。

还好，在我卸任美国精神科医师协会主席很久之后，我们终于成功地让他们把抑郁列进去了。然而，精神科疾病也是生物性的疾病，影响大脑外加身体的其他部分，大家对于这个观念的认识仍然有所偏差。

事实上，抑郁患者的大脑和身体内无疑发生着某些异常的进程。很多年前，在你（指主持人）还在上小学的时候，我们就发表了一项研究：没有用药的抑郁患者存在易凝血体质，血小板凝集级联反应有很基础的问题，累及其中很多步骤，不仅是血小板初始激活阶段，也包括最终的血栓形成。相比于非抑郁患者，抑郁患者形成血栓的风险要高得多。

抑郁症与炎症

凝血只是一方面，抑郁患者的氧化应激也有大概五六种异常。目前大家关注的一个事实是，抑郁患者相当一部分炎性因子的水平显著升高，而炎症反应也参与了上述所有疾病的进程，包括糖尿病、卒中和心脏病。

很多meta分析都发现了这一点，不是所有的炎性因子水平都升高，但C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）等其中相当一部分都是显著升高的。AHA给CRP设置了一个临界值，高于这个值即为心肌梗死的高危因素，而很多抑郁患者都达到甚至高于这个水平。

现在市面上有很多所谓的「抗炎食物」或「抗炎食谱」之类。事实上，从进化角度出发，炎症反应是非常重要的适应手段，可以有效对抗细菌及病毒入侵者，甚至对抗某些癌症。然而我们也知道有很多种炎性疾病，如肉芽肿、干燥综合征、类风湿关节炎、狼疮等，这些疾病的实质都是炎症反应。此外，阿尔茨海默病（AD）、卒中、心脏病、某些种类的癌症也伴随着炎症反应的升高。

你的患者中有三分之一这次只看过你这一个大夫。考虑到这些患者面临着较高的心脏病及卒中风险，你其实应该去查一下他/她的炎性因子。就我个人而言，我会给所有的患者查CRP。如果你这么做了，你会很惊讶地发现，有多少患者已经处于风险中，而你却浑然不知。

就治疗而言，在精神科，我们一般认为单药治疗是值得提倡的。然而STAR*D的结果一出，我们发现只有28%的抑郁患者能从西酞普兰单药治疗中获得治愈，这个比例着实不高。如果你去肿瘤科看看，你就会发现没人用的是单药治疗，大家都在用三药联合的化疗、放疗之类。大脑是如此复杂的一个器官，而抑郁可以影响大脑的方方面面，包括不同的脑区、神经回路、递质系统等等，一种抗抑郁药真的够用吗？

不远的将来，我们可能会去常规评估抑郁患者的炎性因子水平，而某种抗炎治疗也可能进入抗抑郁治疗方案。我们也能更好地了解，心理治疗能否影响炎症进程。事实上，认知行为治疗（CBT）降低炎性标记物水平或许并非天方夜谭。这些都值得进一步去探讨。

抑郁症患者症状急剧变化，应考虑到这种疾病

一、研究背景

抗NMDA受体脑炎是一类自身免疫性疾病，在患者的血清或脑脊液中可发现抗NMDA受体的抗体，最早由Dalmau及其同事在2007年发现。该类疾病的流行病学特征尚不清楚，但死亡率可以高达25%。有研究对500例抗NMDA受体脑炎患者进行了分析，发现该病临床表现多样，多数病人表现出急性的精神病性症状，主要症状包括幻觉、妄想、躁狂发作、激惹、异常行为或认知障碍、语言功能障碍、抽搐、运动障碍、意识不清、自主神经及呼吸状况的不稳定。

DalmauandManeta等将抗NMDA受体脑炎分为三个时期：前驱期、中间期（包括精神症状）、后期（包括躯体症状）。一项研究纳入了100例该病患者，发现86例表现出非特异的前驱期症状，如低热、头痛、呼吸及胃肠道症状。前驱期后5天到2周，患者可能出现以下精神症状：激惹、幻觉、妄想、躁狂及认知障碍，多数患者最终出现抽搐、运动障碍、自主神经功能不稳定或低通气状态。

尽管年轻女性更易患该病，但任何年龄均可发生。有研究发现，26%-59%的女性患者会共病卵巢肿瘤。该类患者最初多数会就诊精神科，且由于精神症状比较突出，常常被误诊为精神分裂症。在本研究之前，仅见1例16岁女性抑郁症患者，最终被确诊为抗NMDA受体脑炎的报道。

二、病例介绍

患者为52岁女性，本次入院前6年逐渐出现情绪低落，感觉自卑、无望，以及失眠、思维迟缓、社会功能下降；没有兴趣做任何事情，有自杀的想法但无行为。家人和患者均未重视，未就医。入院前1月，患者抑郁情绪加重，感觉没有价值、有罪以及反复出现自杀想法，同时出现关系和被害妄想以及评论性幻听，伴异常行为，如无故自笑、喊叫、骂人，并有时不认识丈夫和女儿。食欲和睡眠差。

既往6年前因宫颈癌进行过子宫切除术，双侧卵巢和输卵管切除术及术后放化疗。否认吸烟和饮酒。否认酒精和其他精神活性物质使用。患者与女儿常单独生活、由于工作原因丈夫很少回家。否认精神疾病家族史。

入院后查体，患者生命体征平稳，躯体和神经系统查体、血便常规、血糖、肝肾功未见显著异常。抗甲状腺球蛋白抗体273.80IU/ml（参考值＜115），抗甲状腺过氧化物酶抗体596.10IU/ml（参考值＜34），FT3为3.35pmol/L（参考值3.60-7.50）。心电图、脑电图以及经颅多普勒超声未见异常。抗核抗体滴度为1:1000，未查见抗核抗原抗体和心磷脂。脑MRI发现双侧额叶小缺血灶。由于不配合，入院时无法完成认知测试。

入院后诊断为伴有精神病性症状的重度抑郁发作，给予文拉法辛缓释剂75mg早，5天后调整为150mg早，劳拉西泮0.5mg晚，奥氮平5mg早、15mg晚，并合并两次改良电休克治疗。5天后，睡眠改善，但情绪仍低落，并仍有被害妄想，听幻觉和异常行为。住院1周后，病情加重，出现言语紊乱，定向力障碍，不认识家人并分不清所处地点；整夜坐立不安，反复饮水，早晨病情程度较轻。

考虑到病情快速变化，请神经内科会诊后建议行腰穿检查。脑脊液压力、外观、细胞、蛋白、糖、氯、IgG合成率未见异常，未查见细菌、结核杆菌以及真菌。CASPR2,AMPA1-R,AMPA2-R,LGI1和GABA2-R以及Hu,Ri,Yo,PNMA2(Ma2/Ta),和CV2/CRMP2NMDA受体抗体检查，发现特异性IgG抗NR1抗体滴度为1:100（临界值1:10）。诊断修正为：伴精神病性症状的重度抑郁发作共病抗NMDA受体脑炎。

住院15天后，患者转入神经内科。静脉给予甲强龙1000mg/天，免疫球蛋白20g/天，治疗5天，并继续给予文拉法辛缓释剂75mg早，劳拉西泮0.5mg晚，奥氮平5mg晚。2周后定向障碍、行为异常、幻觉以及妄想基本消除。出院时情绪仍较低，不想说话，不想动。

出院2月后随访，情绪稳定，食欲睡眠改善，未见认知和行为异常。腰穿检查特异性IgG抗NR1抗体滴度为1:10。继续给予文拉法辛缓释剂75mg早，劳拉西泮0.5mg晚，奥氮平5mg晚。

三、讨论

本个案是目前第2例重度抑郁发作与抗NMDA受体脑炎共病的报道，诊断依据为脑脊液中特异性IgG抗NR1抗体滴度升高，精神症状在静脉输注甲强龙和免疫球蛋白后得到显著改善。

既往观察到该病的卵巢畸胎瘤发病率较高，但关系不明确，治疗包括肿瘤切除。本例患者在肿瘤切除后出现情绪低落，而精神症状在入院前1月才出现。由于患者从未接受治疗和就诊，因此6年前脑脊液中抗体情况无法得知。患者的宫颈癌和抗NMDA受体脑炎发病的关系尚不清楚。另外，患者经过免疫治疗后精神症状缓解，但抑郁情绪仍然存在。抗NMDA受体脑炎尽管表现多样，但主要为精神症状。综上，我们认为该患者应考虑为伴精神病性症状的重度抑郁发作与抗NMDA受体脑炎的共病，而单一疾病很难解释该例患者。

该例患者的甲状腺激素和甲状腺抗体水平表现异常，需考虑桥本脑炎的可能性；但是，本例患者并未表现出神经系统体征、抽搐以及异常脑电图。抗NMDA受体脑炎患者往往存在异常脑电图，如局灶性、弥散性慢波、癫痫波或德尔塔刷（deltabrush），但该例患者的脑电图正常。既往有报道33岁女性患者脑电图同样正常，其脑电图的改变无特异性。因此，通过单一的实验室检查较难明确诊断该病。

目前研究发现，抗NMDA受体脑炎出现急性精神病性症状与NMDA受体的抗NR1NR1a,NR2a和NR2b的IgG抗体有关。NMDA受体的抗体主要抑制丘脑和额叶皮层的突触前γ-氨基丁酸（GABA）神经元受体活性，使突触后谷氨酸神经元活动脱抑制，导致这些脑区的谷氨酸和多巴胺信号通路调控异常，而这些通路异常也与精神分裂症的发病有关。

有研究分析了70例重度抑郁患者的血清样本，发现2例抗NMDA受体脑炎阳性。结合本个案，提示抗NMDA受体脑炎可能与抑郁有关，但确切的关系仍不清楚。另外，该研究中2例患者NMDA受体的亚型与本个案不一样，也说明抗NMDA受体脑炎与抑郁症之间关系的复杂性。

临床上治疗该病时，对于治疗效果的评估，检测抗NMDA受体的抗体滴度变化是有必要的。另外，我们仅对患者进行了8周的随访，尽管患者的情绪稳定，未见情绪低落、幻觉以及异常行为，但是有必要进行更长期的随访来明确诊断和治疗以及长期的结局。

四、结论

本个案提示，对于一名长期诊断抑郁症的患者，如果出现新发的急性精神症状，且症状变化较快，并伴有定向障碍，即便一些检查如脑影像、脑电图或脑脊液常规未见异常，精神科医师也需要考虑到抗NMDA受体脑炎的可能性。本报道也提示，有必要进一步研究自身免疫疾病与抑郁症和精神分裂症潜在的发生和发展的关系。