理解微生物与精神病的关系

微生物无处不在，无论是体内还是体外。与某一特定部位相关的一系列微生物，可以称为菌群（microbiota），其所包含的遗传物质称为微生物组（microbiome）。胃肠道是人体内聚集微生物最多的部位。所以不难理解，目前研究最多的人体微生物就是肠道菌群。一般而言，肠道中包括60多个属类的微生物，其总量甚至超过体细胞。研究认为人类肠道菌群可以影响人类健康的方方面面，其中就包括大脑。

目前已经发现肠道与大脑相互作用的几种不同渠道，例如：合成代谢产物及神经递质、迷走神经激动、免疫系统的激活。越来越多的研究发现人体微生物参与了多种心理过程以及神经精神疾病。其中就包括情绪障碍、焦虑症、神经发育疾病比如孤独症和精神分裂症，甚至是一些神经退行性疾病比如阿尔兹海默症和帕金森病。此外，大部分的精神活性类药物都可以影响人体菌群。

本文总结了目前人体菌群在大脑健康、年龄相关认知损伤以及神经精神疾病中的双向作用。此外，还将介绍目前研究中常见的的微生物学以及生物信息学技术。本文旨在让读者对这个新兴的研究领域有所了解。

随着近几十年测序技术以及生物信息学的发展，对于菌群生态系统复杂组成的研究得以开展，对于该生态系统的代谢组学以及宏基因组学研究也越来越多。我们对于微生物的理解随之改变。现在我们不只把其当成致病因素，也更多的了解到其在促进健康当中的作用。肠道菌群包含细菌、真菌、古生菌等唱过60个种属的微生物。最近研究估算人类肠道菌群平均包括3.0*1013的细菌含量，比人体细胞还要多。在一个70kg的人类体内肠道菌群的重量可以达到惊人的0.2kg。在遗传上，绝大多数人体中找到的遗传物质或者基因都来源于微生物。本领域中最让人感到惊讶的进展就是，微生物其实在我们各个器官系统的运作中都有着重要的作用，甚至包括大脑的活动。

本文将回顾我们目前已知的微生物与大脑功能之间的联系。首先，我们将讨论微生物在健康个体中的发生发展以及功能。之后，我们将总结目前研究微生物的主要方法。最后，我们将关注微生物在应激与疾病中起到的作用。其中就包括精神疾病、年龄相关的认知损伤以及神经系统疾病。本文的目的推动更多的关于微生物与大脑功能，尤其是关于精神健康与疾病的研究。人体微生物不仅有着巨大的潜在的精神疾病治疗靶点，也是改善健康人群总体健康、心理状态、认知功能的可能的靶点。

“健康的”微生物

值得注意的是，我们生活在微生物的世界中。微生物首先出现在这个世界，我们的大脑子从来没有体验过一个没有微生物的世界。在此语境下讨论人类作为宿主的问题是很有必要的。虽然科学还原论是一种重要的工具，但是更全面的系统生物学方法使得我们能够更准确且复杂的理解其中的相互作用。在上述观念的引领下，一种指代宿主以及其微生物群的新的术语“共生功能体”，正越来越受到关注。通过模糊器官系统之前的界限，“共生功能体”这一概念为理解宿主与微生物之间多水平的相互作用提供了一个实际的概念。

微生物的起源

每个人的微生物的组成都是独一无二的，甚至在一生之中不得不同阶段，微生物的组成都有巨大差异。目前认为人体肠道菌群的形成是从分娩开始的，但也有一些争议。例如在胎盘和胎粪中检测到微生物的DNA。可以确信的是，新生儿在生产的时候经过产道而暴露于母亲的阴道菌群之中。而当新生儿是剖腹产时，其接触的是皮肤菌群而不是阴道菌群。由此，两种不同生产方式生产的新生儿的菌群组成有着显著的差异。其他因素，例如早熟、母乳喂养、饲养宠物、父母吸烟、生产年龄、体重以及人种都对人体微生物的发展产生影响。

吃什么产什么

当婴儿长大之后，那些早期因素似乎变得不再重要。比方说，到6周大的时候，因顺产和剖腹产而产生的微生物差异就已经难以察觉。然而，有一个因素从始至终显著影响着微生物的组成。那就是宿主的饮食。比如说，西方饮食有着高糖分、多动物油、碳水化合物多的特点，而地中海饮食的食物种类丰富、纤维含量高。两种饮食下的人群有着显著的菌群差异。虽然有研究基于微生物的组成分离出不同的哺乳动物肠道菌群分类，且称之为“肠型”（enterotype），但仍有很多争议且有待改良。对于人体微生物可以分为几种典型的肠型目前尚有争议，但有一点共识是从属的层面分为富含普雷沃菌属类（Prevotella）和富含拟杆菌属（bacteroides）。这一差异可能与饮食有关，特别是高纤维饮食与普雷沃菌属类（Prevotella）相关。这也提示普雷沃菌属类与分解植物纤维的水解酶的产生有关。而拟杆菌属（bacteroides）与西方饮食习惯有关。

微生物-脑-肠轴

目前的研究认为肠道菌群能直接与大脑相互影响。这一过程主要通过几条通路：迷走神经激动、免疫系统反应以及菌群产生的神经递质（图一）。尽管具体的作用机制仍不清楚，但微生物与大脑之间的相互作用是显而易见的。

除了与大脑的功能相关，肠道菌群也被认为与大脑的生理发育过程有关。例如，在无菌大鼠大脑中发现前额叶神经元髓鞘形成增多。此外，无菌大鼠大脑的杏仁核和海马的树突形态与对照组大鼠有显著差异。在最近的一项研究中，研究者将发育较快和发育较慢的婴儿的菌群分别移植到无菌大鼠生产的幼鼠身上，其中移植了发育较快婴儿菌群的幼鼠有着更快的神经元分化速度。此外，移植了发育较慢婴儿菌群的幼鼠表现出更多的神经炎症反应。最后，由菌群产生的Pglyrp2分子能穿过血脑屏障且影响无菌大鼠模型的蛋白表达。

不仅仅改变肠道菌群可以影响大脑，也有研究表明大脑也会影响肠道菌群。最近的一系列研究表明某些药物，特别是有神经活性的药物，可以改变肠道菌群。在此方面证据最多的是抗精神病药物。此外，大多数的抗抑郁药包括被广泛使用的SSRI类，也被报道可以影响肠道菌群。此类药物在体外表现出抑制微生物活性的作用。这些结果提示精神活性药物可能影响的是整个脑肠轴。同时应激和心理因素对于脑肠轴的影响也同样是全方位的。然而，目前很难辨别这些影响是脑对肠道菌群的信息传导通路改变引起的，还是药物对菌群的直接影响。其他方法和模型比如脑刺激或脑外伤模型也越来越多的被应用到脑肠轴的研究当中。目前脑刺激的研究尚较少，目前只有一篇发表于2018年的会议发言提到经颅磁刺激通过改变肠道菌群而起到缓解肥胖的作用。在一项脑卒中动物模型的研究中，大鼠盲肠菌群的在脑卒中72h后表现出显著差异。这一发现与汉族脑卒中人群中展现出来的肠道菌群组成变化一致。综上所述，不断有研究提示大脑对于肠道菌群的影响。而这一切我们目前还知之甚少。

常见的研究方法

近几年来涌现了大量的技术方法以及动物模型，用以研究肠道菌群以及其与宿主的关系。下文中我们将讨论最常见的几种技术方法。大多数研究都将大鼠或小鼠作为菌群的宿主。与人体相比，两种动物都有各自的相似性和独特性，因此他们是目前最常用的实验动物模型。然而也有小到果蝇，大到灵长类动物都用来研究人体微生物。随着我们对于脑肠轴的了解愈来愈多，可以预见会有更多的临床实验出现。

菌群消除：无菌动物与抗生素

科学研究与工程学中最常用的研究方法就是消除某一要素然后观察可能的后果，从而研究其重要性。无菌动物是目前最好也是最实际的消除所有体内微生物的动物模型。该方法可将微生物与多种关键大脑功能及行为联系在一起。然而，尽管无菌动物表现出及其异常的神经发育结果，但明确微生物在其中的作用仍十分困难。此外，如此极端的动物模型也鲜有临床转化的价值。

虽然第一眼看上去跟无菌动物模型很想，但抗生素提供了另一种独特的研究微生物的动物模型。抗生素模型所具有的特点是可以在特定的时间窗清除微生物而不影响其本身的神经发育过程。然而，抗生素可能对实验动物的健康带来副作用，有时我们很难区分抗生素副作用与微生物的作用。此外，许多抗生素可穿透血脑屏障，因此在解释抗生素动物模型的实验结果时需要谨慎。

“好利友”：益生元、益生菌、合生元以及益心菌

既然菌群的失调会对宿主的健康产生负面的影响，研究者在尝试主动调节菌群以改善健康状况。引入那些有证据证明或者被认为对人体有益的益生菌是研究宿主与微生物之间关系的一种自然而然产生的方法。但是，我们需要了解可能不单单是某一种微生物有益，而是某一系列微生物在微生态系统中的作用起到作用。尽管益生菌这个概念越来越得到大众的关注，但需要指出的是许多商业化的被包装成益生菌的微生物产品并没有经过临床实验的检验，严格意义上未达到促进健康的标准。

益生元从更宽泛的方式上改变菌群组成。其主要是通过提供特定的营养物质以促进有益菌群的生长。益生元相较于益生菌来说缺乏特异性，因为很难控制那些微生物会利用益生元并且繁殖。越来越多的研究将益生元和益生菌结合起来，发展为合生元。最后，就是在最近又推出了益心菌的概念，即那些有利于心理健康的微生物干预，尤其是在精神疾病中研究的较多。总而言之，这些方法大多可以结合到食物或者饮品当中，从而以非侵入性的方式干预菌群。上述研究提示了益生菌的潜能，但也有阴性结果提示即便是同一种益生菌，其产生的结果可能不尽相同。这提示我们，除了用哪一种益生菌意外还有其他因素在发挥作用。微生物种群的行为是依赖于其代谢过程、微生物环境以及宿主环境的共同作用。

粪便微生物移植（FMT）

将粪便菌群移植作为一种治疗方法的概念在西方医学中引起了轩然大波。这个过程包括将合适的供体的粪便菌群引入受体的胃肠道中，让受体的肠道菌群组成更类似于供体。供体本身需要经过严格的筛选，至少在啮齿类动物中人们观察到肥胖以及抑郁是可以通过粪便移植传递的。既往研究表明艰难梭菌反复感染的患者在接受粪便移植后其症状可得以改善。这提示了一种非侵入性且便宜的治疗难治性疾病的方法。此外，粪便移植的方法也在各种不同的疾病（比如：肠易激惹综合征、脂肪性肝炎、溃疡性结肠炎甚至是孤独症）中得到研究，以及将患者的菌群移植到大鼠体内。有趣的是，在将科鱼群体中，将年轻供体的粪便微生物移植到老年受体后，受体的生存时间得到延长。

横断面研究

目前最广泛使用的方法就是对比正常人群和疾病人群微生物组成的横断面研究。得益于越来越多的研究被发表，目前出现了很多数据库例如“HumanPanMicrobialCommunitiesDatabase”以及“NIHHumanMicrobiomeProject”。需要注意的是，当试图整合不同数据库中的数据时会遇到很多问题。主要是因为不同数据库之间微生物物质的处理和分析过程不尽相同，进而使标本之间难以比较。

微生物数据分析

得益于不断革新的测序方法，生物信息学也相应的快速发展以面对日益增长的数据量。16sRNA基因测序和全基因鸟枪法测序都可以分析微生物的组成和功能（图2）。需要说明的是，因为这一领域非常活跃，目前很难建立一套标准的数据分析范式。因此，我们建议在报道微生物相关研究时提供详细的分析方法，以确保实验的可重复性。

菌群与精神疾病

菌群与应激

应激不仅与HPA轴的激活相关，且与菌群状态明确相关。不少研究都提示应激在不同物种当中都能改变宿主的菌群组成，无论是大鼠、小鼠、豚鼠、猪以及灵长类动物。

另一方面，肠道菌群也影响应激反应。Sudo等人发表的一项影响深远的研究提示，无菌大鼠在面临应激事件时HPA轴的兴奋程度更高。在引入益生菌后HPA轴的兴奋程度回归正常水平，而引入肠道病原体后HPA轴的兴奋异常进一步加重。此外，后续实验也在多种动物模型中证实益生菌能改善应激反应。临床实验也表现出类似的结果，益生菌能提高对应激的承受能力或者减少应激所致躯体不适以及认知损伤。最后，某些益生元也表现出能缓解应激所致菌群紊乱、生理反应以及行为问题。

注意缺陷多动障碍

既往的研究就提示，饮食习惯是ADHD的发病诱因之一。也有研究支持通过改善饮食而控制ADHD的症状。根据这一发现，有研究者就提出饮食习惯与ADHD之间的关系是借由肠道菌群产生的。前瞻性研究提示，ADHD患者的肠道菌群组成与健康对照组有显著差异。也有一项小型前瞻性随机对照实验提示围产期的益生菌干预能降低ADHD的患病风险。

孤独症谱系障碍

ASD与胃肠道疾病有着密切的关系，其与不同类型的胃肠道疾病都有着高共病率，且ASD的严重程度也与胃肠道不适程度相关。既往有一些研究发现ASD患者的肠道菌群与健康人群有着显著区别。但这些相关性研究并无法说明因果关系，因此基于菌群的治疗方法越来越受到关注。最近一项小型的前瞻性实验证明粪便移植对孤独症的疗效结果为阳性，而围产期补充益生菌能降低ASD的患病风险。此外，动物实验也提示在多种孤独症的动物模型中微生物都有着重要的作用。

精神分裂症

近年来，越来越多的研究开始关注微生物与精神分裂症的关系。与ASD类似的，精神分裂患者胃肠道疾病发病率也显著高于健康人群。这一发现也许与精神分裂症的免疫发病机制相关。而肠道菌群与免疫系统的发育和功能息息相关，也进一步推测菌群与精神分裂症相关。一项早前研究提示首发精神分裂症患者的肠道菌群组成中，乳杆菌和双歧杆菌的数量显著低与健康对照组。更重要的是，菌群的组成与阴性症状的程度相关，与一年后的复发风险相关，但与抗精神病药物治疗方案无关。此外，也有研究表明精神分裂症患者口咽部的菌群组成与健康对照有显著差异。尽管有人提出将益生菌治疗作为精神分裂症的增效治疗，但目前只有一项有关的研究发表。该研究发现加用益生菌对精神分裂症的阳性和阴性症状缓解并无统计学意义。

双相情感障碍

有研究者提出肠道菌群介导的免疫活性可能与双相情感障碍的发作有关。这一假说的可能来源于对于双相情感障碍患者近期使用广谱抗生素的可能性是健康人群的两倍。也有研究发现双相情感障碍患者的肠道菌群组成与健康人群有显著差异。其中，在厚壁菌门中的两个不同的属的差异较为明显，且与症状严重程度相关。此外，一项前期研究提出补充益生菌能减少躁狂发作后出院患者的在住院率。

总结

微生物与脑健康的相互沟通有多种方式。很多时候我们难以分辨其因果关系，是大脑还是胃肠道还是其他系统例如免疫系统的作用？因此，我们建议在研究的时候不要将大脑和微生物群看作两个独立的器官，而是看作一个更复杂的生物系统中的一部分。当我们讨论健康与疾病的时候不应忽视微生物。上述讨论的疾病都伴随着菌群的组成甚至是稳定性的改变。与其关注某一特定种群的作用，观察其在微生物稳态中起到的作用更有科学意义。近期，菌群的“共位群”（guilds）的概念，即在分类学上不同而在代谢功能上相关的微生物，被研究者们所关注。进一步强调了饮食在脑肠轴当中的作用，尤其是膳食纤维在维持“共位群”中的作用。饮食干预日渐成为一种可靠而可控的通过菌群微生物改善精神健康的方法。

考虑到微生物与许多疾病相关，将来的研究可能更多的着重揭示背后具体的作用机制。全面的理解脑肠轴在健康与疾病当中的作用，对于预测精神活性药物疗效以及规避其副反应有着巨大的价值。新的生物信息学技术例如机器学习或建模是一个很有前景的方向。目前仍有许多的挑战在等待我们，例如如何处理研究复杂菌群环境时出现的海量数据。