孕期和产后双相情感障碍的管理

双相情感障碍在女性孕期和产后期的复发风险很高，症状发作迅速，尤其是产后期，并可伴有精神病特征。孕期和产后双向情感障碍病情和治疗复杂，疾病和药物对孕妇和胎儿的利弊要从胎儿致畸性，分娩时并发症，新生儿、婴儿时期生长发育方面仔细权衡。因为状况复杂，医生往往选择停用药物，但这也会导致很多不良后果。疾病和治疗不仅影响孕妇和胎儿，还有其他子女、配偶和家庭，这也使得决策更加复杂。

停药复发风险高

双相情感障碍是产后精神病的主要危险因素，一项回顾性研究发现，孕期女性与非怀孕女性停用锂盐后的双向情感障碍复发风险相似（52vs58%）；但是产后停用锂盐复发风险大大增加，为非怀孕女性的三倍以上（70vs24%），多数为抑郁或者混合相发作。前瞻性队列研究发现，处于心境正常的孕期女性，停用情感稳定剂复发率达85.5%，大多数发作于前三个月，74%表现出严重抑郁和混合相发作，37%的未停药孕期女性患者也会复发。除了停药，其他疾病和先前的产后发作也是双相复发的风险因素。

药物管理

1、锂盐

锂盐是治疗双相情感障碍抑郁发作和躁狂最有效的药物之一。国际锂盐儿童注册系统的历史数据显示锂盐所致心脏畸形是正常的400倍，包括埃森博格综合征。锂盐在孕期和产后疗效显著。锂能够自由穿过胎盘并在母亲和脐带血清间平衡。

有观察性研究发现早孕期锂盐心脏畸形的发生率是0.05%~0.1%，比自然畸形率（0.005%）要高，也有研究发现孕早期锂暴露与心血管风险增加无关。鉴于锂盐治疗可能的心脏缺陷风险，建议16-18周开始进行超声波和胎儿心电图监测。锂相关的围产期并发症，通常包括镇静。一项小型前瞻性研究报告发现锂血清水平高于0.64mEq/L，新生儿神经和呼吸问题的风险增加。有案例报道出现新生儿高胆红素血症、心律失常、甲状腺功能减退和尿崩症。分娩前使用锂盐，胎儿出生后可能增加TSH、BUN和肌酐水平，建议监测母乳喂养的婴儿的锂水平、TSH和肾功能。

锂盐使用建议：

怀孕期间，母体血清水平应保持在治疗范围。建议建立孕前基线后每月监测，除非临床指示这样做增加脱水高风险。孕期锂剂量通常需要增加，建议在最后一个月每周检查，一方面因为清除率增加，另一方面存在并发症可能性。

分娩时，应检查母体锂含量，应注意确保充分水化。避免使用非甾体抗炎和其他肾毒性药物。分娩后，锂剂量应立即降低30-50%。锂水平应在分娩后24小时和每次剂量调整后监测。不推荐分娩前停用锂盐。

2、丙戊酸

丙戊酸盐在怀孕期间，特别是前三个月，会导致重大的先天缺陷，总体发生率约11%，常见的有神经管缺陷、脊柱裂、颅面骨畸形、尿道下裂、心脏和四肢缺陷，并与高剂量有关（>1000mg/d）。怀孕前开始补充叶酸可以降低神经管缺陷风险，尽管有些争议但在指南中是推荐的。

对癫痫妇女的研究发现，早期三个月丙戊酸钠与0.6%至2%的神经管缺陷发生率、生殖器畸形增加有关。孕期前三个月接受丙戊酸单药治疗的患者，出现畸形的发生率为9.3％，畸形的相对危险度为9.0。与拉莫三嗪相比，畸形率随着丙戊酸钠剂量的增加而增加。可能引起丙戊酸综合征，包括面腭裂、心脏缺陷、肢体缺陷、尿道下裂和异常面部特征。丹麦的一项研究发现怀孕期间使用丙戊酸更可能发展自闭症或自闭症谱系障碍。

丙戊酸使用建议：

孕期哺乳期尽可能避免丙戊酸。FDA在2009年发出警告，女性使用丙戊酸应当避孕，对有生育潜力的女性只有当其他治疗无效，方可用于癫痫或双相情感障碍。如果必须使用，推荐怀孕前及期间补充叶酸；哺乳期丙戊酸盐安全性良好。建议记录患者的病史，包括对以前药物试验的反应、家族史、临床表现。

3、拉莫三嗪

拉莫三嗪是新型药物中最为广泛研究和使用的。因为怀孕时血液动力学的改变，拉莫三嗪的代谢也受到影响。北美AED药物登记处报告，拉莫三嗪增加腭裂风险（0.45%）。欧洲一项调查了390万个出生儿，发现使用拉莫三嗪单一治疗的腭裂发生率为0.47/1000。英国癫痫和妊娠登记系统的前瞻性研究，拉莫三嗪单一疗法先天性畸形的发生率为2.3%。

在最近的报告中，没有观察到剂量反应关系。抗癫痫药物的神经发育作用研究（NEAD）报告，相比于丙戊酸，暴露于拉莫三嗪单一疗法的儿童具有较高的智商和记忆能力、语言能力，以及非言语能力，平均IQ为108。未发现增加神经发育障碍风险。

拉莫三嗪使用建议：

怀孕期间雌激素水平升高与葡萄糖醛酸化相关，导致拉莫三嗪清除率逐渐增加。女性癫痫患者怀孕后，拉莫三嗪的剂量平均增加2.5倍。在分娩之后的几天内，拉莫三嗪清除率降低，血浆水平升高。在产后前2至3个周血药浓度水平持续增加，需要减少剂量以避免毒性。推荐检测孕前血药浓度，指导孕期增加剂量，分娩2周后逐渐减量。哺乳期服用拉莫三嗪，母乳喂养的不良事件很少，支持母乳喂养。建议补充4mg/d的叶酸。

4、抗精神病药

抗精神病药包括奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、鲁拉西酮和氯氮平等可用于双相情感障碍。加拿大的一项前瞻性研究包括151孕期前三个月使用奥氮平、利培酮、喹硫平或者氯氮平的胎儿畸形率为0.9%，对照组为1.5%。瑞典一项对早期使用抗精神病药的147名孕妇研究发现，主要畸形率为4.1%。2014年丹麦研究发现，孕期前三个月使用奥氮平或喹硫平的畸形率分别为3.5%和3.6%，与对照没有显著差异。

荟萃研究也没有发现抗精分药物与胎儿畸形率的相关性。但有研究发现，孕期使用抗精神病药后最常见的不良反应是产妇体重增加、妊娠糖尿病、高血压、代谢综合征，胎儿也会较同月龄的体积更大。

总体上，奥氮平引起体重增加可能性更大，利培酮的高催乳素血症风险更高。除了氯氮平和鲁拉西酮的FDA妊娠药物分级是B级之外，其余非典型抗精神病药物是C级。该类药物分泌到乳汁的量各异，总体上婴儿药物浓度较低但也有不良反应报道。推荐哺乳期间使用最低有效剂量。

5、电休克疗法

电休克疗法（ECT）是治疗严重精神疾病孕妇的另一选择。治疗的病症包括严重抑郁、躁狂和精神病，特别是暴力、紧张或精神抑制性恶性综合征。总体上来说，电休克对抑郁症和双相情感障碍都是很有效的，大约有50%~75%的缓解率。最近一项meta分析，纳入67项研究，总计167例病人，29%有婴儿相关不良反应，例如心率减慢、早产等，平均治疗次数9.4，有一半的患者处于怀孕4~6月，胎儿死亡率为7.1%，但没有远期疗效的评估。

急性期治疗时应该考虑ECT，特别是在严重脱水和营养不良状况，以及患者拒绝药物治疗或未能对其作出反应。从1941年到2009年发表的案例来看，ECT在孕妇和胎儿的不良事件很少。

基本原则

怀孕和产后的药物治疗方案根据患者及其家庭的需要制定，保持患者精神状态稳定是药物治疗的第一要务，在此基础上再权衡药物的利弊。

在每次访问时，建议记录患者最后一次月经期和避孕方法。对可能怀孕的患者，提前制定治疗策略。尽快进行知情同意讨论，严谨记录病史和治疗建议。密切监测病人，调整孕期和产后药物剂量，尽可能避免使用丙戊酸，维持治疗水平，避免毒性。建议病人避免睡眠剥夺，解决心理压力。如果病人病情稳定并选择母乳喂养，建议夜间他人喂养婴儿，以减少产后失眠相关的复发风险。

保持母亲在怀孕、分泌、哺乳期间的精神状况稳定；

每次评估的内容都要包括轻躁狂、躁狂、抑郁症状，注意患者往往因抑郁而不是躁狂去寻求帮助；

怀孕期间不宜尝试新药，因为会增加暴露风险，调整药物应在考虑怀孕前进行；

患者及家庭是最终的决策者，应充分告知药物的利弊，疾病对母亲、胎儿和家庭的影响；

怀孕期间的医疗决策应充分考虑产后及哺乳期的治疗；

药物的致畸性分类和哺乳分类值得参考，但它们所包含的信息也是不完整的；

考虑疾病对病人其他子女、配偶及家庭的影响；

教育患者及家属产后管理，如照顾儿童、母亲自身保健、哺乳等；

如果患者在服用抗癫痫药物，考虑怀孕前3个月改为非典型抗精神病药，之后再改回抗癫痫药物；

如果锂盐和帕罗西汀是对患者最有效的药物，怀孕前三个月考虑改为拉莫三嗪或非典型抗精神病药；

关注怀孕前三个月内的胎儿超声。