个体化用药：CYP2C19基因型对艾司西酞普兰血药浓度及疗效的影响

艾司西酞普兰（escitalopram）即单一的S-西酞普兰，在消旋体西酞普兰的基础上去除了R-西酞普兰的抗组胺效应，以及后者对阻断5-HT转运体（SERT）的干扰，具有起效快、总体耐受性佳、药物相互作用少等优点，已成为临床使用最为广泛的抗抑郁药之一。

艾司西酞普兰主要经由CYP2C19酶代谢；从理论出发，该同工酶的基因型可影响该药的血药浓度，进而对疗效造成影响。因此，澄清CYP2C19基因型与艾司西酞普兰暴露量与治疗应答的相关性具有重要的临床转化价值，包括指导抗抑郁药的个体化应用。

研究简介

一项1月12日在线发表于《美国精神病学杂志》（影响因子14.176）的研究中，MarinM.Juki?及其合作者在大规模患者样本中对上述课题，即CYP2C19基因型对于艾司西酞普兰暴露量及疗效的影响进行了探讨。

研究共纳入了来自挪威Diakonhjemmet医院药物监测数据库、共2,087名患者的4,228例艾司西酞普兰血药浓度数据，均于服药10-30小时内采集。CYP2C19基因型呈现高度多态性，其基因型也决定了该酶的代谢能力。例如，CYP2C19*2是主要的失活（Null）等位基因，CYP2C19*17则是目前唯一确认的功能获得性（gain-off-function）等位基因，而CYP2C19*1/*1纯合子为快代谢型，作为参照。研究中，CYP2C19基因型与代谢型的对应关系如下：

通过采用多变量混合模型及卡方分析，研究者分析了艾司西酞普兰的暴露量（调整剂量因素后的血药浓度）及治疗失败（末次血药浓度测定后1年内换用另一种抗抑郁药）的组间差异情况。

研究结果

结果显示，慢代谢型及中间代谢型的三种基因型，即CYP2C19Null/Null、CYP2C19*1/Null、CYP2C19*17/Null个体的艾司西酞普兰血药浓度分别为参照CYP2C19*1/*1的3.3倍、1.6倍及1.4倍，而超快代谢型的两种基因型，即CYP2C19*1/*17、CYP2C19*17/*17个体的血药浓度分别较参照低10%和20%，差异均具有统计学意义。

图1CYP2C19基因型与艾司西酞普兰暴露量及治疗失败的受试者比例（Juki?MM,etal.2018）红色：由艾司西酞普兰更换另一种抗抑郁药的受试者比例（%）；灰色：艾司西酞普兰血药浓度低于25nM的受试者比例（%）；蓝色：艾司西酞普兰的血药浓度（nM）

治疗转归方面，CYP2C19代谢能力与治疗失败的比例呈U型曲线：CYP2C19Null/Null个体使用艾司西酞普兰治疗失败的比例为参照的3.3倍，而CYP2C19*1/*17及CYP2C19*17/*17个体治疗失败的比例分别为参照的1.6倍和3.0倍，差异均具有统计学意义。

结论

本项大规模研究对CYP2C19基因型与艾司西酞普兰暴露量及治疗失败比例的关系进行了量化讨论。结果显示，该同工酶的基因型对艾司西酞普兰的暴露量及疗效具有显著影响，慢代谢及超快代谢者治疗失败的比例更高。该研究提示，CYP2C19基因型检测可前瞻性地用于指导抗抑郁药的处方，包括药物选择及艾司西酞普兰的剂量调整，进而有助于提高疗效及降低治疗失败的风险。