为什么说曲唑酮是一种「很有趣」的抗抑郁药？

曲唑酮是一种临床常用的5-HT受体拮抗/再摄取抑制剂（SARI），又称5-HT平衡抗抑郁药（SMA）。著名精神药理学家StephenStahl在其经典著作《Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用》中指出，曲唑酮是一种「非常有趣的药物」:

主要原因在于，不同剂量及剂型下，曲唑酮的药理学效应判若两「药」；这一点高度类似于非典型抗精神病喹硫平。

「不务正业」

与其他5-HT再摄取抑制剂类似，曲唑酮可阻断5-HT转运体（SERT）对5-HT的再摄取，升高突触间隙5-HT的生物利用度；此外，该药的5-HT2A及5-HT2C受体效应也可带来抗抑郁效应。无论国内还是国外，曲唑酮的适应证都是抑郁障碍。

曲唑酮针对受体/转运体的相对选择性，反映亲和力的强弱（StahlSM.2013）

然而如上图所示，曲唑酮与SERT的亲和力并不强（红框处），弱于5-HT2A受体，甚至弱于α1受体，只有在使用中高剂量（如150-600mg/d）时才能达到治疗所需的SERT占有率，并发挥其多模式抗抑郁效应。

问题在于，使用中高剂量治疗抑郁时，曲唑酮存在诸多劣势：

需滴定加量，与一步到位的抗抑郁药相比，影响抗抑郁治疗进度；

即便缓慢滴定，相当一部分患者也难以耐受其镇静副作用，导致治疗中止或换药；

分次服用虽可减轻副作用，但较为繁琐，与每日单次服药的抗抑郁药相比明显吃亏；

该药的抗抑郁起效速度也无显著优势。

在国外，随着SSRIs的出现，使用曲唑酮治疗抑郁的患者急剧减少。目前，曲唑酮并非主流指南所推荐的一线抗抑郁药；《中国抑郁障碍防治指南》（第二版）中，曲唑酮被列为B级推荐的抗抑郁药，剂量范围为50-400mg/d。

然而，曲唑酮在较低剂量（如25-150mg/d）时，尽管达不到对SERT及5-HT2C受体的有效抑制，但可以有效拮抗5-HT2A、α1、H1受体，上述受体均与镇静有关，进而发挥强大的镇静助眠功效。面对同时存在失眠症状的抑郁焦虑患者，曲唑酮摇身一变，拥有诸多优点：

其半衰期较短（初始相3-6小时，缓慢相5-9小时）的特点反而成为其优势，表现为较少引起次日过度镇静；

仅需晚间单次服药，无论单用还是与其他抗抑郁药联用均较为方便；

助眠起效较快，疗效确切；

安全性及耐受性总体较理想；

相比于苯二氮?类助眠药及GABA-A阳性变构调节剂（PAMs，如唑吡坦），曲唑酮可服用相对较长的时间，且无明确的成瘾性证据。

与其他抗抑郁药联用时可带来额外获益，见下文。

得益于上述优点，有专家指出，曲唑酮治疗失眠可能是全球范围内最常见的精神科超适应证用药。尽管各路失眠指南共识对曲唑酮的推荐并不一致，但一般认为，对于同时存在抑郁焦虑情绪的失眠患者，应优先考虑使用曲唑酮等具有镇静效应的抗抑郁药。

不仅仅是助眠

尽管曲唑酮本身即有独当一面的助眠效果，但在临床中，曲唑酮也常常与其他一线抗抑郁药（如SSRIs、SNRIs）联用，用于治疗伴有睡眠症状的抑郁患者。此时，曲唑酮不仅能帮助患者「睡个好觉」，同时也可能带来其他获益：

大量证据显示，失眠症状可影响抗抑郁治疗应答，升高抑郁恶化、复发及迁延为慢性的风险；若不加以干预，则可能拖抗抑郁治疗的「后腿」。相反，针对性地改善睡眠症状则有助于改善抗抑郁治疗转归。

伴有失眠症状的抑郁患者自杀风险显著高于无失眠症状者，快速有效改善失眠可降低患者的自杀风险。

低剂量曲唑酮虽无显著的抗抑郁效应，但可以起到增效作用：其5-HT2A拮抗效应可与5-HT刺激5-HT1A受体所产生的效应联合，增强下游谷氨酸及多巴胺的释放。事实上，其他5-HT2A受体拮抗剂（如非典型抗精神病药及米氮平）也常用于抗抑郁药的增效治疗。

与其他抗抑郁药联用增效时，曲唑酮的推荐剂量同治疗失眠时的剂量，一般为50-100mg/d。虽然同为晚间服用，但建议曲唑酮的服用时间早于那些「专业」镇静助眠药，一般在睡前2小时及以上服用。饭后或进食点心后立即服用有助于减轻其消化道副作用，而食物对该药的吸收无显著影响。

除此之外，曲唑酮还可与其他很多精神科药物，如锂盐、心境稳定剂、抗精神病药等联合，用于相关疾病患者失眠的治疗，证据显示同样有效。

然而，曲唑酮与氟西汀联用时需谨慎：一方面，氟西汀本身具有激活效应，而曲唑酮属于镇静型抗抑郁药，两者联用存在机制不合理之嫌；另一方面，氟西汀可升高曲唑酮的血药浓度，引发不良事件。卡马西平可显著降低曲唑酮的血药浓度，影响其疗效。尽管不常用作抗抑郁药，但作为可增强5-HT能的药物，使用曲唑酮时也应警惕5-HT综合征的风险。