哪些抗抑郁药疗效更佳？哪些耐受性更佳？

本项系统综述及网络meta分析中，全部21种抗抑郁药针对成人急性期抑郁的疗效均显著优于安慰剂，比值比（OR）=1.37-2.13。

将所有研究（含抗抑郁药vs.安慰剂的研究）纳入分析时，抗抑郁药之间的差异并不大；然而，若仅考虑抗抑郁药之间的头对头比较研究，不同药物的差异则有所放大。

头对头比较中，阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛及伏硫西汀的疗效更优，而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮相对较差。

头对头比较中，阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀的耐受性更优，而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的脱落率最高。

然而，患者的具体情况、剂量选择及治疗设置等均可能为抗抑郁药的疗效带来不确定性。研究者希望，本项研究能够协助患者、患者家属及医生共同制定治疗决策。

抗抑郁药是目前抑郁症尤其是中重度抑郁的主要治疗手段。然而，基于现有学术文献，抗抑郁药整体针对抑郁症的疗效是否真的优于安慰剂，各种抗抑郁药的疗效及耐受性是否存在差异，目前尚存在很大的争议，对抑郁症的循证学治疗构成了困扰。

2009年，AndreaCipriani等开展了一项meta分析[1]，对12种新型抗抑郁药针对急性期抑郁的疗效及可接受度进行了比较，并发表于《柳叶刀》。这项纳入117项随机对照研究、25928名受试者的研究显示，艾司西酞普兰与舍曲林在疗效及可接受度方面具有一定优势。近几年，新的抗抑郁药不断上市，每年有大量的新研究获得发表，因此有必要开展新的系统综述及网络meta分析，更新人们对于上述临床课题的认识。

在这一背景下，AndreaCipriani等对此前的工作进行了更新及扩展[2]，旨在综合近年来的新证据，对21种常用抗抑郁药用于成年患者抑郁症急性期治疗的疗效及可接受度进行比较及排序。本项系统综述及网络meta分析于2018年2月21日在线发表于《柳叶刀》（影响因子47.831）。

研究简介

研究者对Cochrane临床对照试验中心注册数据库、CINAHL、Embase、LILACS数据库、MEDLINE、MEDLINEIn-Process、PsycINFO、监管部门网站及国际研究注册中心进行了全面检索，目标为2016年1月8日前发表及未发表的、探讨21种常用抗抑郁药治疗18岁及以上抑郁症急性期患者的随机安慰剂或头对头对照研究；半随机对照研究、未完成的研究及双相障碍、精神病性抑郁、难治性抑郁患者占总样本量≥20%的研究被排除在外，受试者共病严重躯体疾病的研究同样未被纳入。

本项分析所纳入的21种抗抑郁药包括阿戈美拉汀、阿米替林、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、左旋米那普仑、米那普仑、米氮平、萘法唑酮、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林、曲唑酮、文拉法辛、维拉唑酮及伏硫西汀。主要转归指标为上述抗抑郁药的相对疗效（以有效率表示）及可接受度（以全因治疗中止率表示）。研究者基于成对（pairwise）比较及随机效应网络meta分析计算了比值比（ORs），具体统计学方法可查阅原文。

研究结果

本次分析共纳入了发表于1979年至2016年间的522项随机双盲平行组对照研究，共116477名患者，其中87052人被随机分入活性药物治疗组，29425人被随机分入安慰剂组。受试者平均年龄44岁（标准差[SD]9），女性62.3%，绝大部分为中重度抑郁，急性期中位治疗时长为8周。409项（78%）研究由药企赞助。主要发现如下：

图1全部21种抗抑郁药的疗效均显著优于安慰剂（CiprianiA,2018）

疗效：如图1，432项研究（n=102443）显示，所有抗抑郁药的疗效均显著优于安慰剂；其中，OR值最高者为阿米替林（2.13，95%置信区间[CrI]1.89-2.41），最低为瑞波西汀（1.37，1.16-1.63）。

图221种抗抑郁药相比于安慰剂的可接受度（CiprianiA,2018）

可接受度：如图2，422项研究（n=99787）显示，阿戈美拉汀（0.84,0.72-0.97）及氟西汀（0.88,0.80-0.96，上方蓝色）显著优于安慰剂，而氯米帕明（1.30,1.01-1.68，下方红色）则显著劣于安慰剂。

二、抗抑郁药vs.抗抑郁药

图3头对头比较中，21种抗抑郁药的疗效及可接受度坐标图；横轴为疗效，纵轴为可接受度；1.阿戈美拉汀2.阿米替林3.安非他酮4.西酞普兰5.氯米帕明6.去甲文拉法辛7.度洛西汀8.艾司西酞普兰9.氟西汀10.氟伏沙明11.左旋米那普仑12.米那普仑13.米氮平14.萘法唑酮15.帕罗西汀16.瑞波西汀17.舍曲林18.曲唑酮19.文拉法辛20.维拉唑酮21.伏硫西汀（CiprianiA,2018）

若分析所有研究，各种抗抑郁药之间疗效的OR值范围为1.15-1.55，可接受度的OR值范围为0.64-0.83；大部分比较分析中的CrIs范围较宽。若单独分析194项头对头研究（n=34196）：

疗效：阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛及伏硫西汀的疗效显著优于其他抗抑郁药（OR1.19-1.96），而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮的疗效相对较差（OR0.51-0.84）。

可接受度：阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀的耐受性显著优于其他抗抑郁药（OR0.43-0.77），而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的脱落率最高（OR1.30-2.32）。

三、其他发现

522项研究中，46项（9%）研究的偏倚风险为高，380项（73%）研究为中，96项（18%）研究为低。证据确定性（certainty）为中至极低。

头对头比较中，当某种治疗手段较新或作为实验组（而非对照组）时，其疗效表现显著更优；调整这一「新药效应」后，抗抑郁药之间的差异有所缩小。

敏感性分析结果与上述结果无显著差异。

讨论

相比于9年前纳入12种抗抑郁药的meta分析，本项研究将研究对象扩展至21种，受试者规模也有显著增加（116477vs.25928）。

本项研究中，所有抗抑郁药的疗效均显著优于安慰剂；其中一些药物，如艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、阿戈美拉汀及舍曲林，其有效率及脱落率的综合表现优于其他抗抑郁药。针对所有研究（包括抗抑郁药vs.安慰剂的研究）的分析显示，不同抗抑郁药之间的差异似乎并不大；为了使研究结果更可靠及更有临床指导意义，研究者将重点放在了头对头比较中，此时抗抑郁药的差异则有所放大。

本项研究的结果与此前一项针对儿童青少年抑郁患者的meta分析[3]不同：该研究显示，氟西汀很可能是唯一一种可有效改善这一人群抑郁症状的抗抑郁药。之所以出现这一差异，可能与不同年龄段抑郁机制及病因存在差异、针对年轻患者的研究数量较少及其他一些方法学差异有关。此外，年份较新、样本量较大的研究效应量往往较小，也可能造成偏倚。

本项研究中，药厂赞助这一因素似乎并不显著影响有效率及脱落率。然而，非药厂赞助的研究数量很少，且很多研究并未报告资金来源。此外，由于上文所提及的「新药效应」，新药在比较中也更占优势，这些药物可能存在选择性分析及报告偏倚的风险。

尽管也存在某些局限性，但总体而言，本项研究提供了当前有关抗抑郁药治疗成人急性期抑郁的最全面的证据。然而，患者的具体情况、剂量选择及治疗设置等均可能为疗效带来不确定性。研究者希望，本项研究能够协助患者、患者家属及医生共同制定治疗决策。

本项研究由英国国家健康研究所（NIHR）牛津健康生物医学研究中心及日本学术振兴会（JSPS）资助。