新观点：首发精神分裂症需维持治疗几年？

此前的一项随机对照研究（RCT）显示，对于精神病性症状完全缓解、已接受至少一年（平均21.9个月）抗精神病药维持治疗的首发精神分裂症患者，相比于此时停药，继续维持治疗1年仍可显著降低1年内的复发风险（41%vs.79%,p<0.0001）。

针对这些受试者进行为期10年的随访后发现，相比于停药组，RCT维持治疗组长期临床转归不良的复合风险显著更低（p=0.012），包括持续存在精神病性症状、使用氯氮平治疗及死于自杀，而RCT内的复发率更低可部分解释上述现象。

尽管维持治疗组及停药组均有80%的受试者在10年的随访期内复发，但发生于病程第2-3年、终止维持治疗后的复发对长期转归的危害似乎更大，可能提示预防复发存在关键的时间窗。

从降低近期复发及远期不良转归风险的角度出发，首发精神分裂症患者的抗精神病药治疗（急性期+巩固维持期）或许应持续至少3年，但需要医患充分权衡利弊后共同决定。

经过规范的急性期及巩固维持期抗精神病药治疗，相当一部分首发精神分裂症患者可获得症状的缓解。然而，接下来应继续原剂量维持治疗、减量维持治疗或是停药，目前仍缺乏来自随机对照研究的证据：

一方面，观察性研究显示，抗精神病药维持治疗可能造成长期副作用。因此在病情允许的情况下，尽可能缩短疗程可能对患者有利。

另一方面，一些随机对照研究显示，过早减量或停药可能升高复发的风险，而复发或可降低患者日后对治疗的应答，升高治疗难度。

2012年发表的一项针对指南的综述显示，首发精神分裂症症状缓解后，应维持用药至少12-24个月。针对2012年1月1日至2017年12月31日发布的指南进行回顾，所纳入的9项英文指南中，有5项就维持期治疗时长给出了建议，均为12-24个月。然而，24个月之后应如何操作，所有指南均未给出明确建议。

研究简介

2010年发表于BMJ的一项多中心随机双盲对照研究中，来自香港的研究者纳入了一组此前已接受至少一年（平均21.9个月，SD8.2）抗精神病药维持治疗、当前阳性症状已完全缓解的18-65岁首发精神病（以精神分裂症为主）患者，使用氯氮平、抗精神病药长效针剂、心境稳定剂（锂盐、丙戊酸盐、卡马西平）、依从性差（漏服药物＞50%，错过复诊＞50%，或既往有停药史）者被排除在外。共178名受试者被随机分入喹硫平维持治疗组（400mg/d，n=89）及停药组（n=89），随访一年。研究者分析及比较了这些受试者的复发情况。

Kaplan-Meier生存曲线显示，随访期间停药组的复发率高达79%（95%CI68-90），而维持治疗为41%（29-53，p<0.0001），两者具有统计学意义。上述结果提示，即便对于已使用抗精神病药近两年、当前精神病性症状已缓解的患者，多使用一年抗精神病药仍可在接下来的一年中带来显著的获益。

研究结束后，这些受试者在真实世界中接受了必要的治疗。若将随访期由1年扩展至10年，两组的临床转归又有何差异？

2003年9月5日至2014年12月30日之间，同一组研究者对这些受试者进行了随访，主要关注了两组受试者长期临床转归不良的比例；该复合指标的定义为持续存在精神病性症状（如PANSS量表妄想得分≥3）、需氯氮平治疗及死于自杀。研究者对RCT内维持治疗vs.停药对患者长期临床转归的影响进行了比较，并分析了早期复发在其中所扮演的角色。

本项研究于2018年3月15日在线发表于《柳叶刀·精神病学》（LancetPsychiatry，影响因子11.588）。

研究结果

研究者针对最初178名受试者中的142人（80%）进行了访谈及图表回顾；对另外36人进行了纵向图表回顾，直接确定了其中8人的转归（死于自杀或使用氯氮平治疗），并基于来自RCT的信息间接预测了其余28人的转归。

停药组的89名受试者中，35人（39%）符合长期临床转归不良的定义；维持治疗组的89名受试者中，19人（21%）符合该定义。维持治疗组受试者长期转归不良的风险显著低于停药组，差异具有统计学意义（RR1.84,95%CI1.15-2.96;p=0.012）。敏感性分析（如将分析对象限定为150名直接评估者）也得到了类似的结果。

事后分析显示，相比于临床转归较好的受试者，临床转归不良者的总体症状评分更高（p<0.0001），随访期内存在精神病的月份数量更多（p=0.0030），独立生活的评分更低（p=0.034），SF-36健康调查简表精神健康组分评分更低（p=0.0030）。

图1复发参与介导了治疗组别与长期临床转归的相关性（ChristyLMHui,etal.2018）

鉴于原始RCT中停药组受试者的复发风险显著高于维持治疗组，研究者进行了另一项事后分析，探讨了复发在两组长期转归差异中所扮演的角色。结果如图1所示，RCT治疗组别是复发的显著预测因子（β1.36[SE0.32];p<0.0001），而复发又是长期转归的显著预测因子（β1.56,[SE0.38];p<0.0001）；在调整复发这一因素后，治疗组别与长期转归的相关性即失去统计学意义（p=0.24）。

上述结果提示，停药组之所以更容易出现长期临床转归不良，部分可以由RCT内的复发所解释（Sobeltest,t=2.97[SE0.71];p=0.0030）。

自杀死亡是随访期内出现的唯一一种严重不良反应，6名死亡的受试者全部死于自杀，其中停药组4人，维持治疗组2人。自杀粗死亡率为3.6/1,000人·年，相比于年龄及性别匹配的香港人群的标准化死亡比为5.64（95%CI2.29-11.73;p<0.0001）。

对于直接评估的受试者而言，两组运动障碍、代谢异常及其他主要副作用的发生率无显著差异。

讨论

简言之，即便首发精神病患者已用药近2年，相比于此时停药，继续进行1年的维持治疗可显著降低长期临床转归不良的风险。鉴于国外精神分裂症指南往往不包含单独的巩固期，首发精神分裂症患者的抗精神病药治疗（急性期+巩固维持期）或许应持续至少3年：

事实上，首发精神病患者的临床转归很早即出现了分化：

一些患者急性期内未能治愈，仍在艰难摸索有效的治疗手段；一些患者尽管症状缓解，但在数月的维持治疗期内复发。真实世界中，这些患者一般不建议停药，而是长期维持治疗。

另一些患者相对幸运，不仅症状得到缓解，而且能在相对较长（如指南所推荐的1-2年）的维持治疗期内保持平稳，如本项研究中的受试者。研究结果提示，在此基础上多进行一年的维持期治疗或可带来额外的长期获益。

研究另一个重要发现在于，早期复发参与介导了停药与长期临床转归不良的相关性——作为「雪上加霜」中的「霜」，复发本身或许就能改变精神病性障碍的病程。值得注意的是，无论是维持治疗组还是干预组，两组都有80%的受试者在10年的随访期内有过至少一次复发。然而，发病后2-3年内的复发对长期转归似乎尤其有害，提示复发的预防可能存在一个时间窗，强调这一时间窗的管理有望事半功倍，促使病程向好的方向发展。

本项研究的主要局限性在于外推性，包括一小部分受试者共病物质滥用，有工作的受试者比例很高（70%左右）等。然而总体而言，对于已维持治疗一段时间、目前有停药意愿的患者而言，本项研究具有一定的指导意义：起始治疗后至少用药3年（入组前近2年，RCT期1年）可更有效地预防复发，降低长期临床转归不良的风险。

从疗效角度出发，延长维持治疗的获益较为明确，但同时也伴随着副作用风险的升高及经济成本的增加。是否额外进行这一年的维持治疗，医生应与患者权衡利弊，共同做出决定；若患者选择停止治疗，医生应尊重其选择，并提供相关足够的监测及支持。