5-HT再摄取抑制剂与颅内出血风险：系统综述

本项系统综述显示，5-HT再摄取抑制剂（尤其是SSRIs）很可能与颅内出血（ICH）风险的升高相关。此外，强效5-HT再摄取抑制剂的ICH风险可能进一步升高，但仍需研究加以确认。

对于一般人群而言，与5-HT再摄取抑制相关的ICH的绝对风险很低，不必因噎废食；然而，对于已存在较高出血风险（如正在使用口服抗凝药或抗血小板药物）的患者，宜优先考虑选用中效或弱效5-HT再摄取抑制剂。

选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）为目前应用最广泛的抗抑郁药，其疗效及安全性总体良好，成本收益比显著优于传统抗抑郁药，如三环类抗抑郁药（TCAs）。然而有研究显示，此类药物可升高出血风险，包括胃肠道出血及颅内出血（ICH）。其中，前者已在观察性研究及meta分析中得到了复制，也写进了产品说明书，但针对ICH，目前的研究结果仍存在冲突。

另一个问题在于，SSRIs等5-HT能抗抑郁药之所以与出血风险相关，一般认为主要与其5-HT再摄取抑制效应有关。例如，SSRIs可显著抑制血小板对5-HT的再摄取，进而影响凝血功能。从这一角度出发，5-HT再摄取抑制效应的强弱可能也与出血风险有关，抑制能力更强者理论上的出血风险可能更高，这一点对于高危患者的药物选择而言尤其意义重大，然而，现有研究结论仍不一致。

研究简介

为了系统地评估5-HT再摄取抑制剂与ICH风险的相关性，并探索再摄取抑制效应的强弱与ICH风险的潜在量效关系，来自加拿大McGill大学的一组研究开展了一项系统综述，针对MEDLINE/PubMed及EMBASE数据库进行了检索，共纳入了12项观察性研究，包括6项巢式病例对照研究、3项队列研究、2项病例对照研究及1项病例交叉研究；其中，7项研究评估了SSRIs（部分研究也纳入了其他5-HT再摄取抑制剂）与ICH风险的相关性，2项研究评估了再摄取抑制效应强弱与风险的相关性，另外3项研究同时探讨了上述两个课题。

5-HT再摄取抑制效应的强弱基于药物与转运体的亲和力进行分类；绝大多数研究中，亲和力＜1nmol/L为强效，1-10nmol/L为中效，＞10nmol/L为弱效（即需要较高的药物浓度才能实现目标占有率）。按照这一分类方法，SSRIs均为强效或中效5-HT再摄取抑制剂；非SSRIs类抗抑郁药中，除了少数药物（如度洛西汀、氯米帕明等）之外，大部分为中效或弱效5-HT再摄取抑制剂。

由于信息有限，研究者未能对数据进行meta分析，但对纳入分析的各项研究均进行了较为细致的回顾。本项研究于3月13日在线发表于CNSDrugs（影响因子4.394）。

研究结果

1.定性分析：10项相关研究中，有4项研究显示SSRIs与ICH及出血性脑卒中风险的升高相关；其他一些研究虽未得到阳性结果，但也呈现类似的结果。

共有10（7+3）项研究评估了5-HT再摄取抑制剂（主要为SSRIs）与ICH风险的相关性，研究队列样本量介于136,293至1,363,990之间。其中4项研究显示，SSRIs与ICH及出血性脑卒中风险的升高相关。

其中，一项巢式病例对照研究显示，使用SSRIs者的ICH风险较活性对照药物TCAs高17%（RR1.17;95%CI1.02–1.35）。另外三项研究将SSRIs与无治疗进行了比较，风险升高的幅度更高，分别为112%（出血性脑卒中;HR2.12;95%CI1.10–4.07）、39%（ICH;OR1.39;95%CI1.13–1.70）及324%（ICH;OR4.24;95%CI1.95–9.26）。

另外6项研究得到的是阴性结果。然而事实上，其中3项也得到了中度效应值，但由于统计学效力不足而无法给出确切结论。此外，其他方法学问题（如恒定时间偏倚、选择偏倚等）也限制了结果的解读。

2.从定量角度出发，5项相关研究中，有3项显示强效5-HT再摄取抑制剂与更高的ICH风险相关。

共有5项研究分析了5-HT再摄取抑制效应的强弱与ICH风险的相关性，研究队列样本量介于36,389至1,363,990之间。其中3项研究显示，使用强效5-HT再摄取抑制剂者发生ICH的风险更高。

其中，一项巢式病例对照研究显示，以弱5-HT再摄取抑制剂作为活性对照，使用强效5-HT再摄取抑制剂者发生ICH的风险高25%（RR1.25;95%CI1.01–1.54）。另外两项研究中，相比于不治疗，使用强效5-HT再摄取抑制剂时的ICH风险分别升高45%（OR1.45;95%CI1.19–1.76）及255%（OR3.55;95%CI1.68–7.49）。这些研究中，中效或弱5-HT再摄取抑制剂同样与ICH风险的升高相关。

结论

综合上述结果，本项系统综述显示SSRIs等主要抑制5-HT再摄取的抗抑郁药很可能与ICH风险的升高相关。此外，使用强效5-HT再摄取抑制剂者发生ICH的风险可能进一步升高，但仍需研究进一步加以确认。

需要指出的是，ICH在一般人群中的患病率很低；因此，即便相对风险有中等程度的升高，其绝对风险的升高并不显著。例如，SSRIs与TCAs相比，发生ICH的绝对风险差异仅为6.7/100,000；SSRIs与不治疗相比，绝对风险差异仅为9.5/100,000。因此，一般人群大可不必由于这一风险而放弃使用SSRIs，以及其他5-HT再摄取抑制效应较强的抗抑郁药。

然而，对于已经存在较高出血风险的患者，如正在使用口服抗凝药或抗血小板药物、罹患出血性障碍或有出血史的患者，这一风险可能会被放大，严重时可能造成不良后果。对于此类患者，宜优先考虑使用中效或弱效5-HT再摄取抑制剂。