大脑的“免疫记忆”如何导致阿尔兹海默症？

研究表明，小神经胶质细胞（中枢神经系统的免疫细胞）能够“记忆”炎症。这种“记忆”会影响细胞对新的刺激源的反应，以及细胞处理大脑中阿尔兹海默症有毒斑块的方式。

小神经胶质细胞有时被称作“清道夫”细胞，它是中枢神经系统的主要免疫细胞。作为大脑免疫系统的关键角色，小神经胶质细胞被分配到感染或受伤位置，以对抗有毒物质或病原体，并清理无用细胞。

然而，这些细胞也在某些神经退行性疾病中起到负面作用，比如阿尔兹海默症、帕金森症、缺血性卒中和创伤性脑损伤等。

比如，最近的一项研究表明，当小神经胶质细胞过度反应时，它们会在吞噬有毒斑块的同时吞噬神经突触，而这很可能导致阿尔兹海默症中的神经变性。

此外，小神经胶质细胞会存活很久，其中一些细胞甚至会存活超过二十年。

德国神经退行性疾病中心的实验神经免疫学专家JonasNeher指出：“还有研究表明，一生中曾经经历过的感染性疾病和炎症会对阿尔兹海默症的严重程度产生影响。”

总之，这些观察结果使Neher开始怀疑，长期存活的小神经胶质细胞的免疫记忆是否与阿尔兹海默症的风险有关。为了解答这个问题，研究团队对小鼠体内脑细胞的免疫反应进行了测试。研究结果发表在近日的《Nature》上。

“经过训练的”与“有耐受性的”的免疫细胞

Neher和同事们多次在小鼠身上引发炎症，并研究了炎症对小神经胶质细胞的影响。他们使小鼠大脑中的清道夫细胞产生了两种不同的状态，即“经过训练的”和“有耐受性的”。

比如，研究人员使用的第一次炎症刺激“训练”免疫细胞，使其能够针对第二次炎症刺激产生更强的反应。但是，在第四次刺激时，这些细胞就炎症具有耐受性了，几乎不再反应。

因此，很明显小神经胶质细胞对过去的炎症拥有记忆。

之后，研究人员想弄清楚，这种记忆在小神经胶质细胞对大脑中淀粉样斑块的积聚如何反应，淀粉样斑块是阿尔兹海默症的主要特征。所以他们测试了拥有阿尔兹海默症病理学症状小鼠的小神经胶质细胞的活性。

Neher和研究小组发现长期培养的免疫细胞会加剧病情。在第一炎症刺激后的数个月中，小神经胶质细胞会促进有毒斑块的生成。另一方面，具有耐受性的小神经胶质细胞则减少了斑块形成。

研究人员解释说：“我们的研究结果确定，大脑中的免疫记忆是神经病理学的重要修饰因子。”

炎症或对大脑重编程

此外，研究人员想弄清楚这种免疫记忆是否会留下表观遗传痕迹，也就是说，这些炎症记忆是否会对细胞的DNA产生化学改变。

DNA分析表明，在第一次炎症刺激之后的数个月，“经过训练的”免疫细胞和“有耐受性的”免疫细胞都发生了表观遗传变化——激活或关闭某些基因。

这些表观遗传变化能够影响小神经胶质细胞清理大脑中有毒斑块的能力。

Neher推测：“对于人类来说也存在这种可能，发生在大脑外部的炎症疾病可能会引起大脑内部的表观遗传重编程。”

如果这是真的，就能够解释为什么炎症疾病（比如关节炎和糖尿病，后者也会导致炎症）会增加阿尔兹海默症风险。

接下来，研究人员计划研究人类的小神经胶质细胞是否也能够通过相同的方式被改变。如果可以的话，这项发现可能为新型治疗方法打开了一扇大门。